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Atuação do sistema imune inato e do tecido adiposo e, caracterização farmacológica da pentoxifilina na inflamação hepática

Autor(es):
Simone Coghetto Acedo Batista
Número total de Autores: 1
Tipo de documento: Tese de Doutorado
Instituição: Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas
Data de defesa:
Membros da banca:
Dennys Esper Corrêa Cintra; Patrícia de Oliveira Prada; Lila Missae Oyama; Maria Lucia Cardillo Corrêa Giannella
Orientador: Alessandra Gambero
Resumo

A esteato-hepatite não-alcoólica (nonalcoholic steatohepatitis, NASH) é uma doença inflamatória associada ao acúmulo de gordura no fígado sendo alta a incidência na população obesa. A atração de células do sistema imune inato para o fígado atua como fator importante para o início e progressão da doença bem como o desbalanço na produção de adipocinas e a translocação de endotoxinas bacterianas intestinais. A pentoxifilina (PTX) apresenta efeitos benéficos em portadores de esteato-hepatite alcoólica sugerindo que também possa ser útil na NASH. Assim, este projeto objetiva avaliar o infiltrado hepático de células do sistema imune inato nos modelos de obesidade induzida por dieta hiperlipídica (DH) e NASH induzida por dieta rica em frutose correlacionando temporalmente à produção de adipocinas e à absorção de lipopolissacarídeo (LPS), além de avaliar as ações da PTX no tratamento da NASH. Camundongos C57BL/6 receberam DH, dieta frutose (Frutose) e dieta controle (Controle) por 1, 6, 12 e 24 semanas. Camundongos Swiss receberam DH e CN durante 12 semanas e PTX nos últimos 14 dias. Somente camundongos mantidos em DH tornaram-se obesos. Distúrbios no controle glicêmico foram observados a partir de 6 semanas no grupo DH, coincidindo com o aumento das células inflamatórias infiltradas no tecido adiposo (macrófagos, células dendríticas e natural killer) e da produção de adipocinas pró-inflamatórias, com o aumento do infiltrado de células inflamatórias no fígado (neutrófilos e macrófagos), macroesteatose e aumento sérico de AST. No grupo Frutose somente após 24 semanas foi registrado distúrbio glicêmico, mas microsteatose, infiltrado de células inflamatórias no fígado (neutrófilos e macrófagos), concentrações portais de LPS aumentados além de aumento do nível sérico de AST foram registrados precocemente. Nestes modelos experimentais de NASH, não ocorre fibrose e o infiltrado hepático inicial de neutrófilos e macrófagos é substituído tardiamente (24 semanas) por células dendríticas e natural killer (NK). A expressão gênica de quimiocinas, receptores de quimiocinas e citocinas no fígado está aumentada após a introdução das dietas (1 semana), mas concentrações séricas detectáveis de algumas quimiocinas e citocinas foram observados mais claramente nos grupos intermediários da Frutose (12 semanas), enquanto que nos grupos DH ocorreram precocemente (1 semana). O uso de PTX em modelo de NASH induzida por DH reduziu a esteatose, a produção hepática de TNF-?, mas sem melhorar o controle glicêmico ou reduzir o peso/adiposidade dos animais. Como conclusão, em modelo de NASH associada à obesidade, o infiltrado hepático de células do sistema imune inato ocorre paralelamente ao estabelecimento da inflamação no tecido adiposo, mas no modelo de NASH por dieta rica em frutose, o infiltrado de células inflamatórias no fígado se correlaciona com concentrações portais de LPS aumentados. Embora não haja inflamação no tecido adiposo, a dieta rica em frutose foi capaz de estabelecer uma inflamação sistêmica como a descrita na obesidade. Nos dois modelos, o infiltrado de células inflamatórias no fígado é composto por neutrófilos e macrófagos inicialmente sendo substituído por células dendríticas e NK. A PTX parece ser uma opção terapêutica à NASH em obesos desde que acompanhada de outras abordagens, pois não ocorre melhora metabólica. (AU)

Processo FAPESP: 11/00518-4 - Inflamação hepática: participação do sistema imune inato e do tecido adiposo e, caracterização farmacológica dos ligantes de receptores do tipo-Toll e do fármaco pentoxifilina
Beneficiário:Simone Coghetto Acedo Batista
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado