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Estudo in vitro e in vivo de novos compostos: com alvo-específico (hnRNP K e SET) ou com ação na mitocôndria para uso como antitumoral em carcinoma oral ou como citoprotetor em célula não-tumoral

Texto completo
Autor(es):
Renata Nishida Goto
Número total de Autores: 1
Tipo de documento: Tese de Doutorado
Imprenta: Ribeirão Preto.
Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto
Data de defesa:
Membros da banca:
Andréia Machado Leopoldino; Taísa Magnani Dinamarco; Luis Lamberti Pinto da Silva; Luiz Gonzaga Tone
Orientador: Andréia Machado Leopoldino
Resumo

Os avanços na compreensão da biologia das neoplasias de cabeça e pescoço têm aberto novas direções na ciência. As pesquisas estão sendo direcionadas para o desenvolvimento de terapias com alvos moleculares específicos, os quais são úteis tanto na predição dos tratamentos, quanto na seleção de pacientes que podem responder a uma determinada terapia com base nas alterações moleculares dos tumores. As proteínas hnRNP K e SET, recentemente identificadas como superexpressas em câncer de cabeça e pescoço, representam um novo e atrativo alvo terapêutico para esse tipo de câncer. As mitocôndrias também tem sido objeto de estudo, pois participam nos processos de morte celular por apoptose, e estão envolvidas na sobrevivência celular. Neste estudo avaliamos os efeitos in vitro e in vivo em carcinoma oral e em célula não-tumoral, de novos compostos com alvo-específico (hnRNP K e SET) ou com ação na mitocôndria, para aplicação tanto como antitumoral, como citoprotetor. A citotoxicidade dos compostos foi avaliada pelo método de resazurina nas linhagens tumorais de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HN13, HN12, HN6 e CAL27). Os compostos 11 e 17, alvos específicos da proteína hnRNP K, apresentaram baixa citotoxicidade; o peptídeo OP449, alvo específico da proteína SET, e o composto YV-241, com ação na mitocôndria, apresentaram alta citotoxicidade, com valores de IC50 5,11 e 7,77 ?M, respectivamente. OP449 alterou as proteínas reguladas por SET e reduziu a proliferação das células tumorais no modelo de xenoenxerto ortotópico em camundongo BALB/ c nude; os resultados, porém, não foram significativos. A associação de OP449 com FTY720 promoveu um efeito sinérgico significativo (CID<0,7) na linhagem celular HN12 e reduziu os tumores do xenoenxerto no dorso em camundongos BALB/c nude. O composto YV-241 alterou o potencial de membrana mitocondrial das células tumorais e aumentou o número de mitocôndrias, observado por microscopia eletrônica de transmissão e por microscopia confocal, reduziu proteínas envolvidas com vias de sinalização de sobrevivência, proliferação, ciclo celular e angiogênese, e induziu apoptose com o envolvimento da mitocôndria. Além disso, o composto reduziu os tumores do modelo de xenoenxerto. O possível efeito citoprotetor do composto JM-E-H foi observado na linhagem NOK-SI, por meio da regulação da via de sinalização de HIF-1?. Portanto, OP449 + FTY720 e o composto YV-241 apresentam potencial terapêutico contra carcinoma oral, e o composto JM-E-H, potencial efeito citoprotetor (AU)

Processo FAPESP: 13/01355-7 - Estudo in vitro e in vivo de novos compostos: com alvo-específico (hnRNP K) ou com ação na mitocôndria para uso como antitumoral em carcinoma oral ou como citoprotetor em célula não-tumoral
Beneficiário:Renata Nishida Goto
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto