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Mecanismo pelo qual Prostaglandina E2 oriunda da eferocitose inibe a expressão do IL-1R e a diferenciação de Th17

Texto completo
Autor(es):
Allan Botinhon Orlando
Número total de Autores: 1
Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
Imprenta: Araraquara. 2018-06-25.
Instituição: Universidade Estadual Paulista (Unesp). Faculdade de Ciências Farmacêuticas. Araraquara
Data de defesa:
Orientador: Alexandra Ivo de Medeiros
Resumo

A resolução de reações inflamatórias é caracterizada pela fagocitose de células mortas, processo denominado eferocitose. Como consequência deste processo, há a produção dos mediadores anti-inflamatórios, fator de transformação de crescimento (TGF-β), prostaglandina E2 (PGE2) e a interleucina-10 (IL-10). No entanto, atualmente sabe-se que a fagocitose de células apoptóticas infectadas direciona a produção de mediadores inflamatórios interleucina-6 (IL-6), interleucina-23 (IL-23) e TGF-β, Resultados obtidos recentemente por nosso grupo demonstram que a fagocitose de células apoptóticas infectadas (iAC) com Escherichia coli por células dendríticas promove, além da produção de TGF-β, interleucina-1β (IL-1β) e IL-6, a síntese de altos níveis de PGE2. Além disso, observamos que a PGE2, via receptor de prostaglandina E2 4 (EP4), inibe a diferenciação de linfócitos Th17 por meio da modulação da expressão do receptor de IL-1 (IL-1R) em linfócitos Th. Desta forma, o objetivo deste trabalho é elucidar o mecanismo pelo qual PGE2, oriunda da eferocitose de células apoptóticas infectadas, inibe a expressão de IL-1R e a diferenciação de linfócitos Th17. Os resultados obtidos demonstram que PGE2, via receptor EP4, induz a ativação de adenilato ciclase/PKA/EPAC, e que esta via de sinalização promove além da inibição de IL-1R, a inibição de um importante fator de transcrição envolvido na diferenciação de linfócitos Th17, STAT3. Sabe-se que a PGE2 pode exercer suas funções supressoras na diferenciação de células Th17 pela ativação de SOCS, bem como promover a ativação de PI3K. No entanto, apesar da presença de PGE2 aumentar a expressão de socs1, a inibição da fosforilação de STAT3 não parece ser mediada por SOCS1, tão pouco PI3K está envolvida na inibição da diferenciação de células Th17. O conjunto de resultados sugere que a inibição na diferenciação de linfócitos Th17 por PGE2, durante a eferocitose de células infectadas, ocorre através da ativação do eixo EP4/adenilato ciclase/PKA/EPAC, que resulta na inibição direta ou indireta da forforilação de STAT3. (AU)

Processo FAPESP: 16/10964-5 - Mecanismo pelo qual PGE2 oriunda da eferocitose inibe a expressão do IL-1R e a diferenciação de Th17 - Envolvimento de SOCS3
Beneficiário:Allan Botinhon Orlando
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Mestrado