Impacto da derivação gástrica em Y de Roux no perfil metabolômico global de mulheres obesas portadoras de diabetes tipo 2

Autor(es)

Natasha Mendonça Machado

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina (FM/SBD)
• Data de defesa: 2019-01-23

Membros da banca

Dan Linetzky Waitzberg; Elinton Adami Chaim; Roberto de Cleva; Bayardo Baptista Torres

• Orientador: Dan Linetzky Waitzberg

Resumo

Nos últimos anos, muito vem se aprendendo sobre o papel metabólico da derivação gástrica em Y de Roux (DGYR), embora ainda existam questões importantes a serem respondidas. Pacientes obesos, metabolicamente descompensados, apresentam rápida melhora do quadro de diabetes mellito tipo 2 (DM2) no pós-operatório precoce da DGYR. As taxas de remissão do DM2 chegam em até 89% após 1 ano, mas os mecanismos e os fatores determinantes dessa melhora ainda são desconhecidos. Até o quanto se pode averiguar, não há nenhum estudo clínico que explique completamente esse fenômeno em seres humanos. O advento da era pós-genômica vem mudando substancialmente o modo pelo qual a ciência e a medicina são praticadas, possibilitando a investigação de doenças sobre perspectivas moleculares. Obesidade e DM2 resultam de alterações sistêmicas no metabolismo e, nesse contexto, a metabolômica surge como abordagem promissora para investigação das transformações promovidas pela DGYR, ao estudar flutuações dinâmicas de moléculas que traduzem o metabolismo, os metabólitos. Estas moléculas refletem a resposta final de sistemas biológicos frente a alterações metabólicas, genéticas e ambientais, para constituir fonte importante de informação celular e sistêmica. Na presente pesquisa, considerou-se que os mecanismos de ação da DGYR incluem alterações metabolômicas intestinais e sistêmicas que modulam diversas vias metabólicas, e que podem levar à melhora do DM2 em pacientes obesos. Com essa perspectiva, realizou-se um estudo clínico prospectivo autocontrolado (pareado), no qual foram estudadas 23 pacientes obesas portadoras de DM2 submetidas à DGYR. Análises metabolômicas foram realizadas com abordagem multicompartimental, em amostras de plasma, urina e biópsias do tecido gastrintestinal nos períodos pré e pós-operatório de 3 meses. Estas análises foram conduzidas no centro de referência internacional na Universidade da Califórnia, nos Estados Unidos da América (NIH West Coast Metabolomics Center), com uso de plataformas analíticas de cromatografia líquida e gasosa, acopladas à espectrometria de massas. As pacientes foram analisadas em conjunto e, para determinar a relação da cirurgia com o controle glicêmico, foram divididas, posteriormente, de acordo com a remissão do DM2, utilizando os critérios da American Diabetes Association. Todas as pacientes apresentaram melhora na composição corporal e nos parâmetros clínicos avaliados, demonstrando que, do ponto de vista clínico, não existem diferenças aparentes entre as pacientes. Contudo, o perfil metabolômico revelou um padrão discriminatório de alterações, indicando grandes diferenças entre as pacientes que apresentaram ou não melhora do DM2. No plasma, 235 metabólitos estiveram significativamente alterados, na urina 113 e 106, 0, 82, 146 e 60 no estômago corpo alto, estômago corpo médio, duodeno, jejuno e íleo, respectivamente. Os principais metabólitos envolvidos nestas alterações incluíram AB, toxinas urêmicas produzidas pela microbiota, ácidos dicarboxílicos e diferentes classes lipídicas. Diversas hipóteses foram geradas com base nos resultados, indicando que a DGYR altera profundamente o perfil metabolômico e que a remissão do DM2 parece estar associada à melhora da flexibilidade metabólica estimulada pela maior atividade da ômega oxidação e ativação de receptores nucleares que modificam o metabolismo de lipídios e da glicose. Em contrapartida, a não remissão do DM2 parece ser em razão de mudanças na composição da microbiota e presença de disfunção renal subclínica, que restringem a adaptação metabólica na qual esta melhora ocorre. Portanto, supõe-se que a DGYR desempenha um papel funcional, incluindo, mas não limitado à regulação no fluxo e na utilização de substratos, na composição e/ou atividade da microbiota e na ativação de receptores nucleares. Estas alterações metabólicas parecem atuar em conjunto, formando um circuito de alterações que ativam gatilhos que levam à melhora do DM2 (AU)

• Processo FAPESP: 13/23355-9 - Análise do perfil metabolômico de pacientes obesos portadores de diabetes melito tipo 2 após gastroplastia redutora a y de roux
• Beneficiário: Natasha Mendonça Machado
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado