Mecanismos envolvidos na disfunção de neurônios POMC no hipotálamo de camundongos obesos

Autor(es)

Alexandre Moura Assis

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas
• Data de defesa: 2021-05-19

Membros da banca

Licio Augusto Velloso; Eduardo Rochete Ropelle; Leticia Ignácio de Souza Zimmermann; Aparecida Emiko Hirata; Egberto Gaspar de Moura

• Orientador: Licio Augusto Velloso

Resumo

O hipotálamo integra sinais sistêmicos de hormônios e nutrientes em uma complexa rede neural que controla a ingestão alimentar e o gasto energético. A exposição crônica a uma dieta hiperlipídica é capaz de deflagrar uma resposta inflamatória no hipotálamo que dessensibiliza os neurônios POMC aos sinais anorexigênicos e, eventualmente, pode levar a perda neuronal por apoptose. Na primeira parte desta Tese, investigamos o papel da TRIL, uma proteína acessória do TLR4, na inflamação hipotalâmica associada ao consumo de dieta hiperlipídica e na função dos neurônios POMC. Demonstramos que a TRIL está predominantemente expressa em neurônios POMC e que o seu knockdown no núcleo arqueado resulta na redução da inflamação hipotalâmica, na melhora na homeostase glicêmica e na proteção contra a obesidade. Utilizando adenovírus associado Cre-dependente para o knockdown da TRIL especificamente nos neurônios POMC, observamos redução da massa de gordura e melhora na sinalização da leptina nestes neurônios. A sensibilidade neuronal à glicose é fundamental para ativação pós-prandial de neurônios POMC e inibição do apetite por meio de seus sinais anorexigênicos. Na segunda parte desta Tese, examinamos o papel do PPAR? como regulador indireto da ativação de neurônios POMC. Camundongos com deleção do PPAR? em neurônios POMC utilizando CRISPR-Cas9 não exibiram alteração na responsividade destes neurônios aos estímulos de glicose e leptina, no entanto, apresentaram melhora na homeostase sistêmica da glicose. Esta Tese avaliou dois mecanismos potencialmente envolvidos com a disfunção do hipotálamo em obesidade e distúrbios metabólicos. Nossos resultados permitem concluir que a proteína TRIL participa da inflamação hipotalâmica gerada em resposta ao consumo de dieta hiperlipidica enquanto a inibição do PPAR? em neurônios POMC é capaz de melhorar a homeostase sistêmica da glicose sem afetar sua resposta a leptina e glicose (AU)

• Processo FAPESP: 16/01245-5 - Avaliação do envolvimento da proteína TRIL na inflamação e apoptose de neurônios POMC no hipotálamo de camundongos obesos
• Beneficiário: Alexandre Moura Assis
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado