Os efeitos sustentados do estresse agudo sobre o processo de extinção da memória de medo condicionado contextual: participação dos receptores glicocorticoides no córtex pré-frontal

Autor(es)

Jessica Rosa

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2019-03-07

Membros da banca

Leonardo Resstel Barbosa Moraes; Leandro José Bertoglio; Norberto Garcia Cairasco; Antonio de Pádua Carobrez; Francisco Silveira Guimarães

• Orientador: Leonardo Resstel Barbosa Moraes

Resumo

O estresse pode ser um fator de predisposição para o desenvolvimento de transtornos psiquiátricos, como o transtorno de estresse pós-traumático (do inglês posttraumatic stress disorder; PTSD). E tem sido demonstrado que o processo de extinção da memória de medo parece estar prejudicado em alguns pacientes que apresentam este transtorno. A porção ventromedial do córtex pré-frontal (CPFvm) tem sido considerado como um importante sítio envolvido nas respostas cardiovasculares, neuroendócrinas e comportamentais frente a eventos aversivos, e onde há uma rica expressão de receptores glicocorticoides e mineralocorticoides, sugerindo que a regulação das respostas ao estresse pelo CPFvm pode ser mediada pelo feedback do cortisol em humanos, ou da corticosterona em roedores. Contudo, as consequências do estresse agudo ou do papel desempenhado pelos receptores de glicocorticoides e mineralocorticoides no CPFvm, para o aprendizado da extinção, ainda são pouco conhecidos. Esta pesquisa científica teve como objetivo investigar o papel do estresse agudo e dos receptores mineralocorticoides e glicocorticoides presentes no CPFvm, no processo de extinção de memória aversiva. Para desenvolver este estudo, ratos Wistar foram submetidos à cirurgia estereotáxica para implante de cânulas-guia nas regiões pré-límbica (PL) ou infralímbica (IL) do CPFvm, com o propósito de viabilizar a administração intra-cérebro dos compostos farmacológicos, ou de seus veículos, nas regiões alvo deste estudo. Após 4 dias de recuperação os animais foram divididos em 2 grupos: 1) animais expostos a uma única sessão de estresse por restrição, em tubos de inox ventilados, por um período de 1 hora e 2) animais que permaneceram no biotério em condições habituais (animais não estressados). No sétimo dia após o procedimento de estresse por restrição, ambos os grupos de animais, estressados e não estressados foram submetidos à uma sessão de treino na tarefa comportamental de medo condicionado ao contexto (MCC; 4 estímulos elétricos de 0,85 mA/1s). Após 24 h os animais foram expostos ao mesmo aparato, na ausência do estímulo elétrico, durante 20 min (sessão de extinção). Para retenção da memória de extinção (sessão14 de teste; 24 h após a sessão de extinção) os animais foram novamente expostos à caixa de condicionamento, durante 5 min, na ausência de estímulo elétrico. Nas sessões de treino, extinção e teste foi mensurada a resposta de Freezing do animal (imobilidade total do animal, exceto os movimentos respiratórios) como medida de memória. Nossos resultados demonstraram que os animais submetidos ao estresse agudo apresentaram um aumento na expressão do medo condicionado ao contexto, contudo, assim como os animais não estressados, estes foram capazes de adquirir a memória de extinção ao longo da sessão. Porém, 24h após, quando ambos os grupos foram reexpostos ao contexto aversivo para a sessão de teste da retenção da memória de extinção, o grupo estressado apresentou uma recuperação da memória de extinção significativamente menor do que o grupo não estressado. Isto sugere que o estresse agudo não prejudica a aquisição, mas promove um déficit na consolidação da memória de extinção do medo condicionado contextual. Além disso, o antagonista do receptor para glicocorticoides (Mifeprostone ou RU486; 10 ng/lado) microinjetado nas porções PL ou IL do CPFvm, imediatamente após a sessão de extinção da memória aversiva, atenuou o déficit na consolidação da extinção apresentado pelos animais estressados, sem apresentar efeito sobre os animais não estressados. Contudo, o antagonista de receptores para mineralocorticoides (Oxprenoato de potássio ou RU 28318; na dose de 150 ng/lado), microinjetado na região IL do CPFvm não mostrou efeito sobre o déficit de extinção promovido pelo estresse agudo. Deste modo, nossos resultados revelam que uma breve e única exposição a um evento estressor resulta em déficit na consolidação da extinção da memória de medo contextual, por meio da ativação de receptores para glicocorticoides presentes no CPFvm. (AU)

• Processo FAPESP: 15/11800-3 - O papel do estresse agudo e dos receptores mineralocorticóides e glicocorticóides presentes no córtex pré-frontal no processo de extinção de memória aversiva
• Beneficiário: Jessica Rosa
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado