Expressão de citocinas inflamatórias e quimiocinas no tecido cardíaco de pacientes com Cardiomiopatia Chagásica Crônica

Autor(es)

Luciana Gabriel Nogueira Barbosa

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina (FM/SBD)
• Data de defesa: 2008-12-04

Membros da banca

Edecio Cunha Neto; Pedro Francisco Giavina Bianchi Junior; Maria de Lourdes Higuchi; Rodrigo Corrêa Oliveira; João Santana da Silva

• Orientador: Edecio Cunha Neto

Resumo

A Cardiomiopatia Chagásica Crônica (CCC) é uma cardiomiopatia de natureza inflamatória, que ocorre em cerca de 30% dos indivíduos infectados pelo protozoário Trypanosoma cruzi 5-30 anos após infecção. Na doença de Chagas crônica e na CCC, há importante produção de citocinas próinflamatórias do padrão Th1 e quimiocinas, mesmo na ausência de disfunção ventricular. Foi demonstrado que células mononucleares que infiltram o tecido cardíaco de pacientes CCC produzem algumas dessas citocinas inflamatórias. Entretanto, os fatores que determinam a composição do infiltrado inflamatório e contribuem para a migração e acúmulo das células inflamatórias dentro do tecido cardíaco na CCC são ainda desconhecidos. Sabendo-se que a CCC apresenta pior prognóstico que as cardiomiopatias dilatadas de natureza não inflamatória, é possível hipotetizar que diversos mediadores inflamatórios produzidos localmente estejam envolvidos no pior prognóstico. Dentro deste contexto, nosso objetivo no presente trabalho foi avaliar a expressão gênica de citocinas do padrão próinflamatório/Th1, quimiocinas envolvidas na migração de células T de memória e seus receptores e quimiocinas envolvidas na migração diferencial de linfócitos Th1/Th2 e seus receptores em amostras de miocárdio de pacientes com CCC e outras cardiomiopatias. Para isso, utilizamos a técnica de qRT-PCR e imunofluorescência com microscopia confocal para esses mediadores/receptores em amostras de miocárdio (ventrículo esquerdo) de pacientes CCC, portadores de cardiomiopatia não inflamatória (CNI) e doadores saudáveis, obtidos durante o procedimento de transplante. Observamos a expressão gênica aumentada da citocina pró-inflamatória IL-18, das quimiocinas CCL3/MIP-1, CCL4/MIP-1, CCL5/RANTES, CXCL9/Mig, CXCL10/IP-10, CCL17/TARC e CCL19/ELC e dos receptores CXCR3, CCR5 e CCR4 em amostras de miocárdio de pacientes com CCC quando comparadas com amostras de miocárdio de pacientes com CNI ou tecido cardíaco controle. Entretanto, observamos a expressão diminuída ou ausente de genes como TGF-, Foxp3, IL-4 e IL-13 , sugerindo a ausência de células T regulatórias ou células Th2 funcionais. Adicionalmente, a presença de células mononucleares CXCR3+, CCR5+ e CCR4+ foi observada em amostras de miocárdio de pacientes com CCC utilizando imunofluorescência confocal. As quimiocinas CCL5/RANTES e CXCL9/Mig foram detectadas em células mononucleares do infiltrado inflamatório de tecido cardíaco de pacientes com CCC. A expressão diferencial dos genes aqui estudados permitiu obter um quadro panorâmico dos mediadores inflamatórios produzidos no miocárdio de pacientes com CCC. A expressão gênica aumentada de IL-18 e de quimiocinas e seus receptores no miocárdio de pacientes com CCC contribuem para a migração e acúmulo de células de CCR5+, CXCR3+ de perfil Th1 e as correlações observadas entre esses mediadores e receptores sugerem um feedback positivo atuando na manutenção e amplificação do processo inflamatório, possivelmente em associação com outros mediadores expressos no miocárdio. A resposta inflamatória intensa e predominantemente Th1 com a expressão aumentada de diversos mediadores inflamatórios no miocárdio de pacientes com CCC pode ocorrer pela ausência de células T regulatórias Foxp3+ ou TGF-+, e a expressão de alguns mediadores como IL-18 e CCL21/SLC pode estar associada ao desenvolvimento de hipertrofia e fibrose, sugerindo um papel fisiopatológico adicional para a expressão desses mediadores no grupo de pacientes com CCC. (AU)

• Processo FAPESP: 05/54507-2 - Expressao de citocinas inflamatorias e quimiocinas no tecido cardiaco de pacientes com cardiomiopatia chagasica cronica: inducao cronica: inducao de fenotipo hipertrofico e de deplecao de atp em c
• Beneficiário: Luciana Gabriel Nogueira Barbosa
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado