Busca de ligantes para a diidroorotato desidrogenase: uma abordagem moderna para descoberta de drogas

Autor(es)

Renan Minin de Mori

• Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2021-04-06

Membros da banca

Maria Cristina Nonato; Floriano Paes Silva Junior

• Orientador: Maria Cristina Nonato

Resumo

Prevalente em áreas tropicais e subtropicais, a esquistossomose é um grave problema de saúde pública, especialmente em comunidades rurais e pobres sem acesso a saneamento e água potável, sendo uma das doenças tropicais negligenciadas (DTNs) mais prevalentes. A transmissão foi reportada em dezenas de países com 52 regiões consideradas endêmicas. Seu controle, nos últimos 30 anos, depende de um único medicamento, o praziquantel. Seu mecanismo de ação não é totalmente compreendido e apresenta desvantagens consideráveis. Portanto, o desenvolvimento de um tratamento alternativo para a esquistossomose é indiscutivelmente urgente. Nas últimas décadas, devido ao avanço das tecnologias de DNA e proteínas recombinantes, o uso da descoberta de fármacos baseadas em alvos aumentou (TDD) significativamente. Nosso trabalho tem se concentrado no uso de estratégias de TDD para o desenvolvimento de novas terapêuticas para o tratamento da esquistossomose, principalmente com base na triagem de fragmentos. Ao usar compostos de baixo peso molecular, a triagem de fragmentos surge como uma estratégia importante no pipeline de descoberta de fármacos. Os fragmentos podem cobrir uma faixa mais ampla do espaço químico com menos compostos, muitas vezes ligando-se com melhor eficiência do que a triagem tradicional. Com isso, os hits são geralmente capazes de se ligar a um número maior de proteínas do que as moléculas convencionais. Estamos interessados em avaliar a enzima diidroorotato desidrogenase (DHODH) como alvo contra a esquistossomose. A DHODH é uma flavoenzima que catalisa a oxidação estereoespecífica do (S)-diidroorotato (DHO) para orotato durante a quarta e única etapa redox da via de novo da biossíntese de pirimidinas. A DHODH tem sido considerada um importante alvo para doenças como: câncer, doenças autoimunes e parasitárias, entre outras infecções. Em colaboração com o laboratório do Prof. Flávio Emery, testamos diversos fragmentos contra a DHODH de Schistosoma mansoni (SmDHODH) através de estudos estruturais, biofísicos e enzimáticos, identificando inibidores potentes e seletivos contra a SmDHODH na faixa nanomolar. Também descrevemos aqui a primeira estrutura cristalográfica da SmDHODH em complexo com um inibidor análogo da atovaquona (PDB: 6UY4). Nossos estudos estruturais mostraram: (a) uma conformação aberta do loop catalítico do sítio ativo em DHODHs de classe 2; (b) a presença de um domínio protuberante, observado apenas para DHODHs de Schistosoma spp., que poderia modular e controlar o sítio de interação do inibidor; (c) uma descrição detalhada de um modo de ligação inesperado para o análogo da atovaquona a SmDHODH. Com isso, nosso trabalho revela as principais interações moleculares necessárias para a atividade da atovaquona e seus análogos, bem como, as bases para a otimização dos fragmentos que norteará futuras estratégias de desenho de fármacos no combate à esquistossomose. (AU)

• Processo FAPESP: 19/04395-6 - Busca de ligantes para a diidroorotato desidrogenase: uma abordagem moderna para descoberta de drogas
• Beneficiário: Renan Minin de Mori
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado