A administração de melatonina durante a maturação sexual: influência na histofisiologia da próstata adulta e papel protetor contra os danos causados pelo diabetes experimental = Melatonin administration during sexual maturation: influence on adult prostate histophysiology and protective role against damages caused by experimental diabetes

Autor(es)

Marina Guimarães Gobbo

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
• Data de defesa: 2015-05-26

Membros da banca

Rejane Maira Góes; Valéria Helena Alves Cagnon; Valdecir Farias Ximenes; Maria Christina Werneck de Avellar; Sérgio Luis Felisbino

• Orientador: Rejane Maira Góes

Resumo

Dentre os efeitos decorrentes do diabetes na próstata de roedores estão à atrofia prostática, comprometimento da capacidade secretora, desequilíbrio na cinética epitelial, remodelação da matriz extracelular e mudanças morfofuncionais nas células estromais. Essas alterações têm sido associadas em grande parte à queda androgênica e à escassez insulínica. Entretanto, não se podem negligenciar os efeitos da hiperglicemia prolongada que ocasiona estresse oxidativo. A melatonina (MLT) possui propriedades antitumorais e é um potente antioxidante. Os indivíduos diabéticos apresentam comprometimento da síntese de MLT. Este estudo visou examinar se o tratamento de ratos com MLT desde o período pré-púbere até a idade adulta afeta a maturação da próstata ventral e os efeitos da administração prolongada de MLT na glândula. Também foi analisado o papel protetor da MLT nas alterações decorrentes do diabetes experimental em curto e longo prazo. A MLT foi administrada na água de beber (10?g/Kg peso corpóreo/dia) a partir da 5ª semana de idade até o final do experimento. Na 13ª semana de idade o diabetes foi induzido pela estreptozotocina (STZ, 40mg/Kg de peso corpóreo, ip). Os ratos foram eutanasiados na 14ª semana (1 semana de diabetes) e na 21ª semana de idade (2 meses de diabetes). Os resultados desse delineamento experimental (8 grupos/N = 10) resultaram em 3 capítulos. No 1º capítulo foram quantificados a atividade de catalase (CAT), glutationa S-tranferase (GST) e glutationa peroxidase (GPx) e peroxidação lipídica na próstata, testículo e epidídimo. O sistema antioxidante prostático foi o mais vulnerável ao diabetes, no qual houve aumento em curto prazo da GPx e da GST (p = 0.0186) e em longo termo da CAT e GST (p ? 0.001). A ingestão de MLT por ratos saudáveis aumentou em 47% a atividade da GPx epididimal. A MLT normalizou as desordens enzimáticas na próstata demonstrando a sua ação antioxidante mesmo em baixa dosagem. No 2º capítulo foram analisados os efeitos da MLT na maturação prostática e nas injúrias causadas pelo diabetes com ênfase na proliferação celular, apoptose e expressão do receptor de andrógeno (AR). Esse neurohormônio diminuiu em 10% a frequência de células AR-positivas epiteliais em ratos saudáveis no início da vida adulta. O tratamento com MLT a ratos diabéticos de longo prazo diminuiu os índices apoptóticos e aumentou a proliferação celular, devido à normalização da testosterona circulante encontrada nesses animais. A influência in vitro da MLT em células tumorais andrógeno-dependentes (22Rv1), independentes (PC3) e células epiteliais humanas (PNTA1) em condições normais (NC) e hiperglicêmicas (HG) foram avaliadas. As células 22Rv1 foram as mais sensíveis à MLT. Esse hormônio diminuiu os índices mitóticos das linhagens 22Rv1 e PNTA após curta pré-incubação em meio hiperglicêmico. Porém, os níveis proliferativos das células PC3 foram favorecidos pela MLT em condições HG. Assim como nos animais diabéticos de longo prazo, a MLT favoreceu a sobrevivência das células PC3 em condições hiperglicêmicas. No 3º capítulo foi analisado se o diabetes induzido por STZ favorece o estabelecimento de lesões malignas e pré-malignas na próstata. Também foi avaliado se a MLT evita o desenvolvimento dessas alterações histopatológicas nos animais diabéticos e se ingestão desse hormônio afeta o componente epitelial e estromal de animais sadios. A MLT foi mais influente na histologia prostática quando administrada durante a puberdade. Esse tratamento atenuou a atrofia epitelial e das células musculares lisas, restaurou a distribuição colagênica e reduziu a incidência de neoplasias intraepiteliais (PIN) de alto grau, prostatite e atrofia proliferativa inflamatória (PIA) nos ratos diabéticos. Entretanto, a baixa dosagem MLT não impediu a ocorrência do carcinoma microinvasivo. O diabetes induzido por STZ permite o estudo da incidência e progressão tumoral em condições de hiperglicemia, porém não se podem descartar os efeitos específicos da droga tais como o aumento da metilação que ocorre nos animais diabéticos (AU)

• Processo FAPESP: 11/19467-0 - Administração de melatonina durante a maturação sexual: influência na histofisiologia da próstata adulta e papel protetor contra os danos causados pelo diabetes experimental
• Beneficiário: Marina Guimarães Gobbo
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado