Síntese e exploração de múltiplos vetores sintéticos em fragmentos \heteroaromáticos do futuro\

Autor(es)

Paulo Eliandro da Silva Júnior

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2018-08-21

Membros da banca

Flavio da Silva Emery; Giuliano Cesar Clososki; Marcio Vinícius Bertacine Dias; Daniel Fabio Kawano; Kleber Thiago de Oliveira

• Orientador: Flavio da Silva Emery

Resumo

Um dos desafios remanescentes para a química de fragmentos é a funcionalização regiosseletiva de moléculas polares, como os fragmentos hidroxi-naftiridina e pirazolo-hidroxipiridina. Assim, neste projeto foram estudados métodos sintéticos para obtenção e funcionalização de fragmentos baseados na estrutura de anéis conhecidos como \"heterociclos do futuro\", para desenvolvimento de uma pequena biblioteca de compostos e estudos de química medicinal. Foram desenvolvidos métodos de síntese, em escala multigramas de hidroxi-naftiridina e pirazolo-hidroxipiridina, assim como obtidos derivados por estudos de modificação e substituição dos materiais de partida nas estratégias de heterociclização. Um estudo de reatividade foi realizado com intuito de identificar vetores sinteticamente acessíveis para construção de uma série de compostos. Foram estudados dois métodos de arilação radicalar, livres de metais de transição, da porção hidroxipiridina dos fragmentos. O primeiro método envolveu aril-hidrazinas, como fonte de radical arila, que levou à formação de derivados arilados em rendimentos moderados, sem a necessidade de proteção de grupos polares. O segundo método, envolveu um reator de fluxo solar e arilazo sulfonas como fonte de radicais arila, do qual foi possível obter uma série de derivados arilados. A funcionalização da porção pirazolo do heterociclo pirazolo-hidroxipiridina envolveu a migração N-C de grupo sulfonila, mediada por base, que resultou na obtenção de uma série de derivados biarilsulfonas. Os compostos obtidos foram estudados para desenvolvimento de compostos antivirais e antipsicóticos. As biarilsulfonas foram submetidas a ensaios frente o vírus da leucemia de células T humanas tipo 1 (HTLV-1), e mostraram atividade semelhante aos padrões. Em outra abordagem, foi desenvolvido um análogo de aripiprazol, por meio de \"scaffold hopping\", que apresentou resultados promissores in vivo para atividade antipsicótica. Por fim, combinando métodos simples e inovadores, este projeto fornece ferramentas aos praticantes de química medicinal de fragmentos, assim como comprova a utilidade dos fragmentos estudados para aplicação em processo de descoberta de fármacos. (AU)

• Processo FAPESP: 13/26485-0 - Desenvolvimento de novos ligantes de Receptor Ativado por Proliferadores de Peroxissoma por meio de uma abordagem de Descoberta de Fármacos baseada em fragmento
• Beneficiário: Paulo Eliandro da Silva Júnior
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado