Descoberta de fármacos baseada na estrutura do receptor e do ligante para a Leishmaniose e a Doença de Chagas a partir de produtos naturais bioativos

• Processo: 18/14268-9
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Vigência: 01 de abril de 2019 - 31 de março de 2022
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Convênio/Acordo: MRC, UKRI ; Newton Fund, com FAPESP como instituição parceira no Brasil
• Pesquisador responsável: Adriano Defini Andricopulo
• Beneficiário: Adriano Defini Andricopulo
• Pesq. responsável no exterior: Kevin David Read
• Instituição no exterior: University of Dundee, Escócia
• Instituição-sede: Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
• Pesquisadores principais: Mônica Tallarico Pupo
• Pesq. associados: Glaucius Oliva ; Ian Gilbert ; Paulo Cézar Vieira ; Susan Wyllie ; Vanderlan da Silva Bolzani
• Assunto(s): Doenças negligenciadas Doença de Chagas Leishmaniose Farmacocinética Fármacos Compostos bioativos Produtos naturais

Resumo

A carência de alvos moleculares efetivos e validados tem sido uma das maiores barreiras no desenvolvimento de novos tratamentos para a leishmaniose visceral e a doença de Chagas. Além disso, o estudo dos alvos moleculares modulados por compostos sintéticos ativos em triagens fenotípicas tem levado a repetida identificação de um pequeno grupo de alvos. O presente projeto tem como objetivo lidar com essas limitações por meio da exploração de produtos naturais (PN) como fontes de maior diversidade química para a identificação de novos alvos moleculares e esqueletos estruturais.Alguns PNs, isolados de microorganismos simbiontes de insetos sociais, demonstraram potente atividade in vitro contra L. donovani intracelular. Adicionalmente, a bioprospecção de plantas da biodiversidade brasileira, realizada pelo Núcleo de Bioensaios, Biossíntese e Ecofisiologia de Produtos Naturais (NuBBE - UNESP) fornecerá uma fonte adicional de PNs para avaliação. O escalonamento e a purificação dos PNs ativos serão realizados para obtenção de material suficiente para estudos de mecanismo de ação utilizando abordagens ortogonais, incluindo estudos genômicos, de biologia celular, bioquímica e/ou proteômica para a identificação dos alvos moleculares destes produtos. Isto permitirá a utilização destes hits fenotípicos em programas de desenvolvimento de fármacos baseados na estrutura do receptor (SBDD, do inglês Structure Based Drug Design). Os compostos mais promissores identificados serão escalonados para completa caracterização do seu perfil in vitro e in vivo. Dentro do possível, os protótipos moleculares serão utilizados como pontos de partida para a síntese de análogos visando a obtenção de um composto-líder. A existência de "fragmentos de produtos naturais" ativos também será considerada visando a identificação de farmacóforos mais simples como pontos de partida para o desenvolvimento de química medicinal. Este projeto tem o potencial de identificar alvos inovadores para doenças causadas por cinetoplastídeos levando a novos programas de desenvolvimento de fármacos baseados na estrutura do receptor. O projeto também tem potencialidade de suprir a necessidade de novos compostos-líderes em um novo espaço químico. (AU)