Impacto das variantes do gene Slc11a1 nos padrões de resposta do hospedeiro e na determinação de fenótipos de resistência e susceptibilidade às doenças periodontais

Autor(es)

Jessica Lima Melchiades

• Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
• Imprenta: Bauru.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Odontologia de Bauru (FOB/SDB)
• Data de defesa: 2019-04-30

Membros da banca

Gustavo Pompermaier Garlet; Camila Peres Buzalaf; Lucimara Teixeira das Neves; Lucas Trevizani Rasmussen

• Orientador: Gustavo Pompermaier Garlet

Resumo

Estudos em humanos e em modelos experimentais tem demonstrado a influência de múltiplos loci genéticos na determinação de fenótipos de susceptibilidade/resistência à periodontite. Dentre estes genes, o Slc11a1, cujas funções pleiotrópicas incluem a regulação da atividade macrófagos e linfócitos, tem potencial papel na modulação da resistência/susceptibilidade às doenças periodontais. Nesse contexto, nosso grupo demonstrou que camundongos das linhagens AIRmax e AIRmin, caracterizados pela predominância de variantes distintas de alelos do Slc11a1, associadas a diferentes padrões de resposta imune e inflamatória, apresentam fenótipos distintos de resistência/susceptibilidade à periodontite experimental. Ainda, variantes genéticas (SNPs) no Slc11a1 se mostram associadas a diferentes doenças infecciosas em humanos. Neste contexto, este estudo teve como objetivo correlacionar os polimorfismos genéticos rs17228995, rs17235409, rs2290708, rs2695343, rs3731865 do gene Slc11a1 com perfis de resistência/susceptibilidade às doenças periodontais em humanos, assim avaliar o impacto de variantes hipo/hiperresponsivas na periodontite experimental em camundongos. Para tanto, foram analisados 444 pacientes com periodontite crônica (CP), 476 indivíduos saudáveis (H) e 207 indivíduos com gengivite crônica (CG) para as análises de associação, e subgrupos para análise de possíveis correlações entre expressão/genótipo (CP=127, H=63) e para ensaios in vitro (H=29). Na análise dos genótipos, apenas os ensaios para a caracterização dos SNPs rs2290708 e rs37371865 se mostraram efetivos na descriminação alélica, os demais ensaios foram considerados tecnicamente inefetivos. Os polimorfismos rs2290708 e rs37371865 se mostraram associados ao risco de periodontite, sendo os genótipos CT+TT e GC+CC e alelos T e C (respectivamente) mais frequentes no grupo CP. Além da associação na abordagem caso controle, observamos que a presença dos alelos polimórficos T (rs2290708) e C (rs37371865) se mostrou associada ao aumento de expressão de TNF-, IL-1, IL-6, RANKL e RANKL/OPG nas lesões periodontais. Não foram observadas diferenças no padrão de colonização microbiológica de sítios com periodontite crônica com relação aos SNPs rs2290708 e rs37371865. A análise in vitro reforça a natureza hiper-reativa dos alelos polimórficos T (rs2290708) e C (rs37371865), uma vez que a produção de citocinas inflamatórias por macrófagos portadores de tais alelos se mostra aumentada frente ao estímulo por LPS. Finalmente, observamos que variantes hipereativas do Slc11a1, caracterizadas nas linhagens murinas AIRmin e AIRmax, se mostram associadas ao aumento de perda óssea alveolar, influxo de leucócitos e maior produção de citocinas pró-inflamatórias na periodontite experimental. Dessa forma, é possível concluir que polimorfismos funcionais no gene Slc11a1 associados ao aumento da responsividade inflamatória, e influenciam o risco ao desenvolvimento de periodontite em humanos e em modelo experimental. (AU)

• Processo FAPESP: 17/11463-2 - Impacto de variantes do gene slc11a1 nos padrões de resposta do hospedeiro e na determinação de fenótipos de resistência e susceptibilidade às doenças periodontais
• Beneficiário: Jéssica Lima Melchiades
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado