Antichagásicos potenciais: busca racional de compostos com ação seletiva pela cruzaína

Autor(es)

Gustavo Henrique Goulart Trossini

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Conjunto das Químicas (IQ e FCF) (CQ/DBDCQ)
• Data de defesa: 2008-11-19

Membros da banca

Elizabeth Igne Ferreira; Cristina Northfleet de Albuquerque; Antonia Tavares do Amaral; Hugo Eduardo Cerecetto Meyer; Carlota de Oliveira Rangel Yagui

• Orientador: Elizabeth Igne Ferreira

Resumo

A doença de Chagas, parasitose endêmica causada pelo Trypanosoma cruzi, se apresenta como grande causa de morbimortalidade, afetando cerca de 18 milhões de pessoas no continente americano e causando 21.000 mortes, a cada ano. Atualmente, estima-se que 100 milhões de pessoas estejam sob risco de contaminação nos 18 países da área endêmica da doença. A quimioterapia contra a tripanossomíase americana é constituída por apenas dois fármacos, nifurtimox e benznidazol, que não apresentam ação adequada na fase crônica da doença. Por estas razões, é premente a necessidade de novas e mais eficazes alternativas terapêuticas. A cruzaína, mais abundante cisteíno-protease do parasita, é enzima essencial em todos os estágios de modificação celular do parasita e está, também, presente no processo de invasão e modificação do sistema imune do hospedeiro. Além disso, apresenta diferenças em relação a enzimas dessa categoria no hospedeiro. Trata-se, pois, de excelente alvo bioquímico para a pesquisa de novos agentes contra o T. cruzi. Face ao exposto e tendo-se em vista a especificidade da cruzaína, considera-se de grande interesse a compreensão do mecanismo de interação de compostos com essa enzima com o intuito de planejar derivados com atividade antichagásica potencial. O presente trabalho teve o objetivo de elucidar a afinidade de diferentes classes de compostos pela enzima, na busca racional de novos tripanomicidas. Assim, pró-fármacos peptídicos recíprocos, derivados de primaquina(PQ) e de nitrofural(NF), anteriormente sintetizados, e pró-fármacos peptídicos duplos do hidroximetilnitrofural (NFOH) planejados, e cuja síntese foi estudada, foram submetidos a estudos de modelagem molecular e de docking. Os peptídios foram escolhidos com base na cisão específica pelacruzaína. Avaliou-se a interação com a enzima e elucidar o mecanismo de liberação dos fármacos e composto ativo a partir desses derivados. Os estudos indicaram que o melhor transportador a ser utilizado no planejamento de novos pró-fármacos é o dipeptídio LysArg, corroborando o que havia sido observado nos ensaios em cultura de células infectadas . com o T. cruzi. Ante a possibilidade de um segundo mecanismo de ação pela interação entre a Cys25 da cruzaína e o grupo semicarbazona, presente no NF e no NFOH, planejaram-se e sintetizaram-se análogos destes compostos, utilizando bioisosterismo clássico entre enxofre e oxigênio. Estudos de modelagem molecular e docking indicaram a participação também deste mecanismo de ação na atividade dos referidos derivados nitro-heterocíclicos. Todos os bioisósteros apresentaram ação inibitória na cruzaína IC50 entre 2,71 µM e 22,83 µM - evidenciando, também, este mecanismo de ação. Com o objetivo de se estudar a influência do grupamento (tio)semicarbazona presente nos derivados bioisostéricos sintetizados, realizaram-se estudos de QSAR 20 e 3D em série de compostos descritos na literatura, obtendo-se modelos robustos e com grau elevado de predição, comprovando a ação na cruzaína. Tais grupos podem ser utilizados no planejamento de novos tripanomicidas. Complementando a busca racional de novos antichagásicos potenciais, efetuou-se triagem virtual de novos ligantes utilizando o planejamento racional com base na estrutura do receptor (SBDD) a partir de modelo farmacofórico específico obtido para a cruzaína. Esse estudo proporcionou a sugestão de vinte moléculas a partir do banco de dados CHEMDIV, com possível ação inibitória da enzima. Com base nos resultados obtidos, conclui-se que os estudos realizados com pró-fármacos e análogos por meio de processos racionais de planejamento forneceram dados importantes para a pesquisa de candidatos a novos fármacos antichagásicos. (AU)

• Processo FAPESP: 04/06097-7 - Antichagásicos potenciais: planejamento e síntese de pró-fármacos duplos do hidroximetilnitrofural de liberação específica pela cruzipaína
• Beneficiário: Gustavo Henrique Goulart Trossini
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado