Participação da via NMDA-NO do córtex pré-frontal medial ventral na modulação das consequências comportamentais do estresse de nado forçado: mecanismos intracelulares

Autor(es)

Vitor Silva Pereira

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2015-04-17

Membros da banca

Sâmia Regiane Lourenço Joca; Marcus Lira Brandao; Vanessa Beijamini Harres; Guilherme de Araujo Lucas; Helio Zangrossi Junior

• Orientador: Sâmia Regiane Lourenço Joca

Resumo

PEREIRA, V.S. Participação da via NMDA-NO do córtex pré-frontal medial ventral na modulação das consequências comportamentais do estresse de nado forçado: mecanismos intracelulares. 2015. 191p. Tese (Doutorado) Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2014. A ativação dos receptores glutamatérgicos do tipo NMDA é capaz de desencadear a síntese de óxido nítrico (NO) no SNC. A administração de antagonistas NMDA (p.ex., ketamina) ou de inibidores da síntese de NO (p.ex., 7-NI) produz efeitos do tipo antidepressivo em animais e reforça o potencial dos sistemas glutamatérgico e nitrérgico como alvos terapêuticos para o tratamento da depressão. Trabalhos recentes sugerem o envolvimento de vias intracelulares no controle de mecanismos de plasticidade neural, como a via BDNF-TrkBmTOR, nos efeitos antidepressivos produzidos por antagonistas NMDA. Foi demonstrado, por exemplo, que os efeitos antidepressivos da ketamina dependem da síntese de BDNF e da ativação da mTOR no córtex pré-frontal medial (CPFMv) de ratos. O bloqueio farmacológico do CPFMv ou a administração de antagonista NMDA (LY235959) nessa estrutura também produz efeitos do tipo antidepressivo em animais. Porém, não se sabe se esses efeitos envolvem a via NMDA-NO do CPFMv, assim como não se sabe se o efeito antidepressivo induzido por inibidores da síntese de NO dependeria da via BDNF-TrkB-mTOR do CPFMv. Dessa forma, avaliamos a participação da neurotransmissão glutamatérgica e nitrérgica, bem como a participação da via BDNF-TrkB-mTOR, no CPFMv-pré límbico (PL), na modulação de respostas comportamentais de animais submetidos ao teste do nado forçado (TNF), um teste preditivo de efeito antidepressivo. Em um primeiro grupo de experimentos observou-se que a administração de inibidor da nNOS (NPA), da sGC (ODQ) ou de sequestrador de NO (c-PTIO) no PL de animais submetidos ao TNF promoveu efeito do tipo-antidepressivo, de forma similar ao que foi previamente descrito com a injeção local de LY235959. Posteriormente, os efeitos do LY235959, mas não os do NPA, foram bloqueados pelo tratamento prévio com antagonista dos receptores glutamatérgicos do tipo AMPA (NBQX), sugerindo que as vias NMDA e NO do PL estejam dissociadas na modulação das alterações comportamentais promovidas pelo TNF. A administração de BDNF no PL promoveu efeito tipoantidepressivo, o qual foi bloqueado pelo pré-tratamento com antagonista dos receptores TrkB (K252a) ou com inibidor da mTOR (rapamicina). Os efeitos tipo antidepressivo da administração de LY235959 ou NPA, no PL, não foram alterados na presença de K252a. No entanto, a administração prévia de rapamicina foi capaz de bloquear os efeitos do LY235959, mas não os do NPA, novamente sugerindo mecanismos distintos desencadeados por NMDA e NO no PL. Nossos dados indicam uma interação maior dos efeitos dos antagonistas NMDA com a via BDNF-TrkB-mTOR, enquanto os efeitos dos inibidores da via do NO parecem não modular essa via no PL. O tratamento sistêmico com ketamina (antagonista NMDA) ou 7-NI (inibidor preferencial da nNOS) foi capaz de produzir efeitos do tipo antidepressivo, sendo que esses tratamentos não alteraram a ativação ou expressão dos receptores TrkB e da mTOR, no CPFm de animais estressados ou não estressados. Assim, mais estudos são necessários para esclarecer a interação das neurotransmissões glutamatérgica e nitrérgica com a via BDNFTrkB-mTOR, no CPFMv-PL, no que diz respeito ao efeito antidepressivo em animais estressados, após administração sistêmica. Em conjunto, os dados do presente trabalho suportam o envolvimento da neurotransmissao glutamatérgica e nitrérgica do PL na neurobiologia das respostas comportamentais associadas a neurobiologia da depressão. Porém, a interação entre esses sistemas no PL e os mecanismos envolvidos se mostram consideravelmente complexos. (AU)

• Processo FAPESP: 11/13899-6 - Participação da via NMDA-NO do córtex pré-frontal medial ventral na modulação das consequências comportamentais do estresse de nado forçado: mecanismos intracelulares
• Beneficiário: Vitor Silva Pereira
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado