Investigação da suscetibilidade genética à periodontite crônica associada ao diabetes mellitus tipo 2

Autor(es)

Thamiris Cirelli

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Araraquara. 2020-10-20.
• Instituição: Universidade Estadual Paulista (Unesp). Faculdade de Odontologia. Araraquara
• Data de defesa: 2020-09-24
• Orientador: Raquel Mantuaneli Scarel Caminaga

Resumo

Periodontite (P) e Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2) são doenças com grande prevalência na população, e o número de pacientes afetados por ambas as doenças, como comorbidades, tem se tornando cada vez maior. Além disso, a periodontite e a DM2 são doenças complexas que possuem mecanismos patogênicos comuns, mas o potencial componente genético que pode ser compartilhado entre essas doenças permanece pouco investigado. Marcadores genéticos de risco para cada uma dessas doenças foram identificados, mas devem ser avaliados em diferentes populações, para serem validados. Além disso é importante verificar se tais marcadores genéticos isolados seriam úteis na identificação da ocorrência conjunta dessas doenças como comorbidades. O objetivo deste estudo em uma população brasileira foi dividido em 2 capítulos: (i) Avaliar se os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) nos genes IL10, IL1A, IL1B, IL4, TNFA, IL6, OPG, RANK e RANKL, "classicamente" relacionados à periodontite, podem estar associados à suscetibilidade ao DM2 e também com ambas as doenças concomitantemente; (ii) avaliar 12 SNPs selecionados a partir de estudos de associação ampla do genoma (GWAS) e bioinformática previamente associados a DM2 ou à periodontite isoladamente, como marcadores genéticos para DM2, ou periodontite, ou ambas doenças como comorbidades. Considerando o cálculo amostral, 956 pacientes foram submetidos a exame periodontal completo, além da análise bioquímica do seu perfil glicêmico e lipídico. Foram investigados pacientes com DM2 e P (Grupo DM2+P, n=239 pacientes); e para comparação dos resultados foram considerados pacientes sem DM2 com P severa ou moderada (Grupo Periodontite, n=358), e também pacientes sem DM2 e sem P, sendo considerados saudáveis (Grupo Controle, n=356). Assim, o grupo Periodontite foi considerado controle para o DM2 e o Grupo Controle foi considerado controle para a DM2 e a P. Após exame periodontal completo e realização dos exames bioquímicos, foi obtido o bochecho de cada paciente para extração do DNA pelo método Salting-out. Ao todo, 21 polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) foram investigados por meio do sistema de genotipagem OpenArray. As associações entre SNPs e patologias foram testadas por regressões logísticas múltiplas, ajustando-se à idade, sexo e hábito de fumar. Também investigamos se houve efeito influenciado pelo sexo ou tabagismo em cada SNP na ocorrência desses fenótipos. Referente ao capítulo 1 verificou-se que o SNP rs1143634-GA (IL1B) apresentou probabilidade significativamente menor de desenvolver DM2+P em toda a população, mas principalmente em mulheres (OR ajustado = 0,37, IC 95% = 0,16 - 0,88, p = 0,02), enquanto mulheres portadoras do genótipo CT rs224320 (IL4) foram mais suscetíveis a desenvolver DM2+P (OR ajustado = 1,81, IC 95% = 1,04-3,15, p = 0,03). Homens portadores do genótipo rs1800795-CC (IL6) apresentaram menor probabilidade de desenvolver DM2+P (OR ajustado = 0,12, IC 95% = 0,02 - 0,70, p = 0,01). No capítulo 2, considerando a correção de Bonferroni, identificou-se que o genótipo rs7957197-TA (gene HNF1A) foi associado à maior suscetibilidade ao DM2+P (Periodontite versus DM2+P, OR = 1,95; IC 95% = 1,26–3,02; p = 0,003) em toda população e também para os homens comparados às mulheres. Mulheres portadoras do genótipo rs77544840-GT (gene CDKAL1) também mostraram suscetibilidade ao DM2+P (P versus P+DM2, OR = 2,49; IC 95% = 1,41–4,42; p = 0,002). Os pacientes homozigotos para o alelo mais raro (GG) do rs7018475 (gene CDKN2B) mostraram suscetibilidade para desenvolverem DM2+P (todo o controle versus todos os DM2+P, OR = 3,91; IC95% = 1,76–8,70; p = 0,001), bem como para mulheres e nunca fumantes. Portanto, pode-se concluir que SNPs nos genes IL1B, IL4 e IL6 demonstraram associação influenciada pelo sexo com periodontite concomitante ao DM2, aumentando as evidências de um componente genético comum entre essas doenças. As variantes genéticas rs7957197 (HNF1A) e rs77544840 (CDKAL1) foram validadas nos brasileiros como marcadores de risco para DM2+P. O rs7018475 (CDKN2B) foi associado com maior risco para o desenvolvimento de periodontite juntamente com DM2 (DM2+P). Como esses achados eram específicos ao sexo, mais estudos com critérios de seleção semelhantes são necessários para confirmar os resultados observados e investigar o papel funcional desses SNPs no contexto do fenótipo de sexo e doença. (AU)

• Processo FAPESP: 16/08070-6 - Investigação da suscetibilidade genética à periodontite crônica associada ao Diabetes mellitus tipo 2
• Beneficiário: Thamiris Cirelli
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto