Planejamento, síntese e avaliação anti-Mycobacterium tuberculosis de novos derivados N-óxidos

Autor(es)

Guilherme Felipe dos Santos Fernandes

• Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
• Imprenta: Araraquara. 2016-07-04.
• Instituição: Universidade Estadual Paulista (Unesp). Faculdade de Ciências Farmacêuticas. Araraquara
• Data de defesa: 2016-06-10
• Orientador: Jean Leandro dos Santos

Resumo

O Mycobacterium tuberculosis (MTB), principal agente da tuberculose (TB), é responsável pela morte anual de 1,5 milhões de pessoas no mundo. Atualmente, uma das grandes preocupações mundiais é o aumento do número de casos de TB multirresistente a fármacos (MDR-TB) e TB extensivamente resistente a fármacos (XDR-TB) devido à elevada taxa de mortalidade, dificuldade de tratamento e os altos custos envolvidos nessas condições. A bedaquilina foi o último fármaco aprovado pela agência norte americana - Food and Drug Administration (FDA) - para tratamento da MDR-TB e XDR-TB, após um intervalo de mais de 50 anos sem novos fármacos. Todos estes fatos justificam a descoberta de fármacos mais seguros e efetivos contra formas sensíveis e resistentes do MTB. Entre os fármacos utilizados no tratamento da tuberculose, a isoniazida (INH) é um dos principais representantes da primeira linha de tratamento. Além disso, compostos contendo a função N-óxido como os furoxanos e as quinoxalinas têm sido descritos como protótipos para descoberta de novos fármacos anti-TB. O objetivo deste trabalho foi o planejamento, síntese e avaliação antituberculose de novas moléculas híbridas entre furoxanos e INH (série 1) e quinoxalinas e INH (série 2). Nesse contexto, sintetizamos e caracterizamos onze moléculas híbridas finais da série 1 e sete derivados quinoxalínicos da série 2 e avaliamos a atividade anti-TB contra cepas de MTB H37Rv e isolados clínicos multirresistentes. As moléculas apresentaram valores de concentração inibitória mínima (CIM) entre 1,03 – 101 µM. Quatro moléculas da série 1 se mostraram promissoras e foram avaliadas quanto a sua citotoxicidade (IC50) em células MRC-5 e J774A.1. As moléculas da série 2 não foram consideradas promissoras devido aos baixos valores de índice de seletividade (IS). O índice de seletividade das moléculas da série 1 variaram de 3,78 - 52,74 em células MRC-5 e 1,25 – 34,78 em células J774A.1. Além disso, as moléculas da série 1 apresentaram atividade em diversas cepas multirresistentes, com valores de CIM variando de 1,44 a 23,53 µM. Os derivados furoxânicos da série 1 foram capazes de liberar óxido nítrico em uma faixa de 0,16 – 44,23%. Verificou-se que a atividade antituberculose das moléculas desta série está relacionada em parte com esta liberação de óxido nítrico. A molécula mais promissora da série 1 foi estável em diferentes pHs (5.0 e 7.4) em estudos de estabilidade química. Além disso, foi caracterizado que os valores de logPo/w das moléculas de ambas variaram entre 0.7 a 2.9. Em conclusão, os novos derivados furoxânicos identificados neste trabalho apresentam-se como compostos promissores úteis para o tratamento da tuberculose, incluindo MDR-TB. (AU)

• Processo FAPESP: 14/02240-1 - Planejamento, Síntese e Avaliação Anti Mycobacterium tuberculosis de Novos Derivados N-óxidos
• Beneficiário: Guilherme Felipe dos Santos Fernandes
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado