Funcionalização regiosseletiva de cloroquinolinas visando a síntese de compostos de interesse medicinal

Autor(es)

Valter Eduardo Murie

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2020-03-09

Membros da banca

Giuliano Cesar Clososki; Paulo Marcos Donate; Diogo Montes Vidal

• Orientador: Giuliano Cesar Clososki; Ian Richard Baxendale

Resumo

Quinolina é um dos heterociclos do tipo azanaftaleno mais estudado como esqueleto privilegiado, uma vez que sua estrutura está presente em moléculas com potencial atividade biológica como: antimaláricos, antineoplásicos, fármacos para o tratamento da leishmaniose, antibióticos entre outros. Neste contexto, esse trabalho teve como foco a funcionalização de cloroquinolinas visando a obtenção de compostos de interesse em química medicinal. A metalação da 4,7-dicloroquinolina foi regiosseletiva para as posições C3 e C8, sendo a mesma controlada pelo tipo de base empregado. A posição C3 foi metalada seletivamente com LDA, enquanto a posição C8 foi metalada com amidetos mistos de lítio e magnésio (TMPMgCl.LiCl) ou lítio e zinco (TMPZnCl.LiCl). A partir dos resultados experimentais e de estudos computacionais, a seletividade das bases utilizadas pôde ser racionalizada em termos da acidez dos hidrogênios quinolínicos, bem como pela complexação do metal ao nitrogênio do heterociclo. Uma biblioteca de derivados quinolínicos funcionalizados na posição 3 ou 8 foi sintetizada a partir da reação dos intermediários organometálicos com diferentes eletrófilos. A fim de ilustrar a relevância sintética da regiosseletividade demonstrada, um análogo da cloroquina já reportado na literatura foi sintetizado empregando para tanto uma condição reacional moderna, em anuência com os princípios da química verde. A funcionalização da posição C8 também foi estudada sob condições de fluxo contínuo empregando reatores tubulares e a base TMPMgCl.LiCl. O processo em fluxo se mostrou mais rápido e em rendimentos reacionais superiores quando comparado ao em batelada. De acordo com a literatura, 4-anilinoquinolinas e 4-aminoquinazolinas são esqueletos chave como inibidores do receptor do fator de crescimento epidermal (EGFR). Logo, a partir de estudos de docking molecular tendo o erlotinibe e o gefitinibe como fármacos de referência, propusemos a síntese de carbinóis visando a substituição bioisostérica do grupo R1R2NH por CHR1R2OH. A estratégia sintética utilizada foi a reação de troca I/Mg entre a 7-cloro-4-iodoquinolina e o Turbo-Grignard, a qual pode ser realizada de forma rápida, sob condições brandas de temperatura e em elevado rendimento reacional. Uma biblioteca de derivados quinolínicos funcionalizados na posição 4 foi sintetizada e os derivados carbinólicos se encontram sob investigação acerca da atividade antiproliferativa frente a diferentes linhagens tumorais. Derivados do tipo cetona foram submetidos a hidrogenação enantiosseletiva em presença de catalisador de rutênio para o preparo de álcoois assimétricos. Os produtos gerados sob condições do acoplamento cruzado de Negishi foram testados para a reação de metalação dirigida remota. A necessidade de um material de partida de menor custo propiciou o início do estudo de metalação do N-óxido de quinolina, o qual será investigado após a redação final deste trabalho. (AU)

• Processo FAPESP: 15/21364-6 - Aplicação de Reagentes Organometálicos na Funcionalização Dirigida de Quinolinas Visando a Síntese de Compostos de Interesse Medicinal
• Beneficiário: Valter Eduardo Murie
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado