Estudo longitudinal de pacientes com doença de Machado-Joseph: correlação clinica e de neuroimagem

Autor(es)

Anelyssa Cysne Frota D'Abreu

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas
• Data de defesa: 2009-01-27

Membros da banca

Fernando Cendes; Egberto Reis Barbosa; Antonio Carlos dos Santos; Carlos Alberto Mantovani Guerreiro; Li Min Li

• Orientador: Fernando Cendes

Resumo

A doença de Machado-Joseph ou ataxia espinocerebelar do tipo 3 (MJD/SCA3) é uma ataxia autossômica dominante resultante de uma expansão de tripletos CAG no gene MDJ1 localizado no cromossomo 14q. Clinicamente ela se caracteriza por ataxia cerebelar, neuropatia periférica, síndrome piramidal e extrapiramidal e oftalmoplegia. A idade de início é variável e se correlaciona inversamente com o tamanho da expansão CAG. Pacientes com início de sintomas precoce tendem a apresentar quadro clínico mais severo, e fenômeno de antecipação foi descrito nestes pacientes. MJD/SCA3 é progressiva e não há tratamento específico. Os objetivos deste trabalho foram: 1) Avaliar de forma prospectiva um número significativo de pacientes com MJD, através de questionários padronizados e escalas validadas para o estudo de pacientes com ataxia; 2) Avaliar os atuais instrumentos de avaliação clínica em MJD; 3)Avaliar de forma prospectiva as alterações de neuroimagem apresentadas em MJD, correlacionando-as com marcadores genéticos e manifestações clínicas. Os pacientes foram avaliados de forma sistemática através de ficha clínica padronizada, exame neurológico, escalas ICARS (International cooperative ataxia rating scale) e UMSARS (Unified Multiple System Atrophy Rating Scale), e exame de ressonância magnética do crânio (RM). Em trinta pacientes fomos capazes de repetir a RM após um intervalo aproximado de 12 meses. Inicialmente, investigamos se as escalas ICARS e UMSARS seriam adequadas para a avaliação clínica destes pacientes. Ambas as escalas (ICARS e UMSARS) apresentaram consistência interna adequada com escores a >0.90. No entanto, o subescore oculomotor (ICARS) obteve a=0.08. Coeficiente de correlação intraclasse foi de 0.94 para a ICARS, 0.96 para UMSARS-I, 0.97 para UMSARS-II e 0.94 para UMSARS-IV ("global disability score" (GDS)). Houve uma correlação quase perfeita entre os escores da ICARS e UMARS-II. Houve claramente uma interferência de sintomas que não a ataxia, notadamente distonia, nos escores totais de ambas as escalas. Além disso, o escore total ICARS demonstrou ser sensível a mudança após um período de um ano, mostrando a validade da escala na avaliação longitudinal dos pacientes. Como este projeto estava inserido em um projeto maior, envolvendo avaliação de sintomas não motores, entrevistamos 52 pacientes através de um questionário padronizado de sono e escala Epworth. Destes, 23 apresentaram escores na escala Epworth acima de 10, sugerindo sonolência diurna excessiva. Um achado interessante foi a alta freqüência de pacientes com insônia (19 pacientes), além de onze pacientes com sintomas sugestivos de síndrome das pernas inquietas, e oito com sintomas sugestivos de distúrbio do sono REM (RBD). Dezesseis pacientes utilizavam algum tipo de medicação indutora do sono. A avaliação de neuroimagem envolveu diferentes técnicas de análise. O passo inicial foi a avaliação visual das imagens adquiridas na RM. Observamos atrofia cerebelar em 28 pacientes; atrofia de ponte em 20 e de bulbo em 19; alargamento do 4o ventrículo em 17 e atrofia dos pedúnculos cerebelares em 12. Atrofia cortical difusa leve foi observada em 12 pacientes, enquanto em seis ela estava restrita aos lobos frontais. Doze pacientes apresentaram áreas de lesões hiperintensas não-específicas na substância branca. O segundo passo foi a análise de espectroscopia (MRS). Em um primeiro momento utilizamos a mensuração manual dos picos de metabólitos (NAA, Cr, Cho) e comparamos a razão;NAA/Cr e Cho/Cr do grupo de pacientes com um grupo controle. Nós observamos valores menores de NAA/Cr em MJD quando comparados com controles (1.63+/-0.41 (1.15-2.76) versus 1.9?+/-0.51 (1.50-2.92); U test =219.000; p<0.001). Os valores de NAA/Cr não se correlacionaram com nenhuma variável clínica ou tamanho da repetição CAG. Devido à diferença de idade entre controles e pacientes, nós realizamos de forma cega, um pareamento entre o grupo controle e os pacientes, resultando assim em um grupo de 15 pacientes e 15 controles. Nesse subgrupo, as diferenças entre NAA/Cr se mantiveram (U test=44.000; p=0.004). No entanto, uma diferença entre os níveis de Cho/Cr também foi encontrada (0.86+/-0.14 (0.71-1.15) e 0.98+/-0.14 (0.78-1.23); U test=53.000; p=0.014). A análise de morfometria baseada em voxels (VBM) ocorreu em duas etapas. Em um primeiro momento nós avaliamos as imagens dos pacientes em relação ao grupo controle. Na segunda análise nós comparamos de forma pareada as imagens de cada paciente com intervalo médio aproximado de 12 meses entre elas. Nós observamos uma diminuição de densidade de substância cinzenta significativa nas seguintes áreas (p<0,01): lobo frontal (giros pré-central; frontal inferior, superior e médio); lobo parietal (giros pós-central; parietal inferior, superior, angular e supramarginal); giro temporal médio; giro cingulado; putamen. Atrofia de substância branca estava restrita ao cerebelo. Múltiplas áreas demonstraram uma correlação inversa com CAG, idade, idade de início, e duração de doença. A análise longitudinal, no entanto, não demonstrou progressão significativa da patologia cerebral, possivelmente por efeito solo, ou tempo de seguimento curto. A fim de confirmar os achados de VBM, utilizamos um software para análise semi-automática de MRS, nas imagens na avaliação inicial e no exame de seguimento. Não houve novamente diferença significativa na análise longitudinal. Por último, realizamos um estudo comparativo entre a densidade de substância cinzenta e o volume do tálamo entre pacientes com MJD e controles. Houve uma diferença significativa entre a densidade de substância cinzenta de pacientes (130.359 +/-16.758) e controles (153.193 +/- 23.599;p<0.001), assim como no volume do tálamo (7862.5+/- 712.5 mm3 versus controles 8592.3+/-712.5 mm3; p<0.001). O volume talâmico foi menor em pacientes com distonia do que naqueles sem distonia (7456.2+/-814.2 versus 7984.4+/- 644.8 mm3; p=0.0049). Não houve correlação entre o volume talâmico e a tamanho da repetição CAG, duração de doença, idade de início de sintomas e idade do paciente (AU)

• Processo FAPESP: 04/13334-5 - Estudo longitudinal de pacientes com Doença de Machado-Joseph ou ataxia espinocerebelar do tipo 3: correlação clínica e radiológica
• Beneficiário: Anelyssa Cysne Frota D'Abreu
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto