O bloqueio da iNOS e do estresse de retículo endoplasmático têm efeito sinérgico sobre a melhora da sensibilidade à insulina

Autor(es)

Tamires Marques Zanotto

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas
• Data de defesa: 2019-05-03

Membros da banca

Mario José Abdalla Saad; Fabio Bessa Lima; Carla Roberta de Oliveira Carvalho; Heloisa Balan Assalin; Rafael Ludemann Camargo

• Orientador: Mario José Abdalla Saad

Resumo

Estudos recentes demonstram que a enzima óxido nítrico sintase induzível (iNOS) têm um papel essencial sobre a ocorrência do estresse de retículo endoplasmático (RE) durante a obesidade. No entanto, ainda não foi investigado se somente a enzima iNOS é suficiente para explicar o estresse de RE induzido pela obesidade e a consequente ativação da via de Resposta às Proteínas mal dobradas (UPR). No presente estudo, nós utilizamos camundongos nocautes para iNOS (iNOS KO) para avaliar se a dieta hiperlipídica (DH) pode induzir a resistência à insulina associada ao estresse de RE. Para este fim, nós realizamos os ensaios fisiológicos: Teste de Tolerância à Glicose (GTT) e o Clamp euglicêmico-hiperinsulinêmico, bem como os testes moleculares: Western Blotting e PCR em tempo real do fígado, músculo esquelético (gastrocnêmio) e tecido adiposo epididimal, de camundongos iNOS KO e seus respectivos cotroles submetidos ou não à dieta hiperlipídica. Os resultados deste estudo demonstraram que, em camundongos tratados com dieta hiperlipídica, a alteração na sinalização de insulina induzida pela iNOS é um mecanismo essencial de resistência, especialmente no músculo, sugerindo que a iNOS pode representar um alvo importante a ser bloqueado, a fim de melhorar a sensibilidade à insulina neste tecido. No entanto, no fígado e tecido adiposo, a resistência à insulina induzida pela DH foi apenas parcialmente dependente da iNOS, uma vez que mesmo após o bloqueio genético ou farmacológico da enzima em questão, um claro estresse de RE, associado à sinalização alterada da insulina, permaneceu evidente nestes tecidos. Quando o estresse de RE foi bloqueado farmacologicamente, a sinalização da insulina foi melhorada e uma recuperação completa da tolerância à glicose foi alcançada. Conjuntamente, esses resultados reforçam a regulação tecido específica da sinalização de insulina na obesidade, com a ativação da iNOS sendo suficiente para explicar a resistência à insulina no músculo, mas sendo iNOS-dependente e iNOS-independente no fígado e tecido adiposo (AU)

• Processo FAPESP: 16/07122-2 - Obesidade e resistência à insulina: efeito da iNOS sobre a microbiota intestinal e estresse de retículo endoplasmático em fígado e tecido adiposo de camundongos
• Beneficiário: Tamires Marques Zanotto
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto