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Aspectos fisiopatogênicos e terapêuticos da fibrogênese e carcinogênese hepática experimental na doença hepática gordurosa não alcoólica: avaliação do efeito de doadores de óxido nítrico in vitro

Resumo

A Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA) é uma importante forma de doença hepática, relacionada ao aumento da obesidade e pode evoluir de esteatose para esteato-hepatite (ENA), fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular (CHC). Embora se conheçam os fatores predisponentes; sua patogênese, terapêutica, assim como sua evolução para formas mais agressivas (cirrose e CHC) permanecem desconhecidas. A hipótese dos múltiplos 'hits', que inclui a resistência insulínica seguida da ativação de vias do estresse oxidativo, ativação de citocinas e estresse do retículo endoplasmático, tem sido proposta para explicar sua patogênese. Trabalhos recentes de nosso grupo demonstraram que a DHGNA pode ser bloqueada e revertida em modelos animais, pela administração oral de S-nitrosotiois (RSNOs), uma classe de doadores de óxido nítrico, abrindo perspectivas para terapêutica futura. Os objetivos deste projeto são: 1) avaliar a eficácia dos RSNOs quanto ao seu efeito anti-fibrogênico em modelo animal e em cultura de fibroblasto; 2) avaliar a eficácia dos RSNOs quanto ao seu efeito antitumoral em modelo animal e em cultura de células de hepatocarcinoma. Para tal, na primeira etapa serão utilizadas células da linhagem GRX que apresentam características de miofibroblastos e ratos Sprague-Dawley com ENA e fibrose, induzida por meio de dieta associada à administração de solução aquosa de dietilnitrosamina por 8 semanas, tratados ou não com os RSNOs. Genes relacionados à fibrogênese na DHGNA serão estudados. Paralelamente, o efeito dos RSNOs será analisado na carcinogênese em células de hepatocarcinoma (Huh7) e em ratos Sprague-Dawley com ENA, cirrose e CHC, induzidos pelo mesmo modelo por um período mais prolongado (12 semanas). Serão estudados tanto no modelo in vivo quanto in vitro genes relacionados ao desenvolvimento da carcinogênese na DHGNA. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MAZO, DANIEL F. C.; DE OLIVEIRA, MARCELO G.; PEREIRA, ISABEL V. A.; COGLIATI, BRUNO; STEFANO, JOSE T.; DE SOUZA, GABRIELA F. P.; RABELO, FABIOLA; LIMA, FABIANA R.; ALVES, VENANCIO A. FERREIRA; CARRILHO, FLAIR J.; DE OLIVEIRA, CLAUDIA P. M. S. S-nitroso-N-acetylcysteine attenuates liver fibrosis in experimental nonalcoholic steatohepatitis. DRUG DESIGN DEVELOPMENT AND THERAPY, v. 7, p. 553-563, 2013. Citações Web of Science: 14.
STEFANO, J. T.; COGLIATI, B.; SANTOS, F.; LIMA, V. M. R.; MAZO, D. C.; MATTE, U.; ALVARES-DA-SILVA, M. R.; SILVEIRA, T. R.; CARRILHO, F. J.; OLIVEIRA, C. P. M. S. S-Nitroso-N-acetylcysteine induces de-differentiation of activated hepatic stellate cells and promotes antifibrotic effects in vitro. NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY, v. 25, n. 3, p. 360-365, OCT 30 2011. Citações Web of Science: 8.

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