Aspectos fisiopatogênicos e terapêuticos da fibrogênese e carcinogênese hepática experimental na doença hepática gordurosa não alcoólica: avaliação do efeito de doadores de óxido nítrico in vitro

Resumo

A Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA) é uma importante forma de doença hepática, relacionada ao aumento da obesidade e pode evoluir de esteatose para esteato-hepatite (ENA), fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular (CHC). Embora se conheçam os fatores predisponentes; sua patogênese, terapêutica, assim como sua evolução para formas mais agressivas (cirrose e CHC) permanecem desconhecidas. A hipótese dos múltiplos 'hits', que inclui a resistência insulínica seguida da ativação de vias do estresse oxidativo, ativação de citocinas e estresse do retículo endoplasmático, tem sido proposta para explicar sua patogênese. Trabalhos recentes de nosso grupo demonstraram que a DHGNA pode ser bloqueada e revertida em modelos animais, pela administração oral de S-nitrosotiois (RSNOs), uma classe de doadores de óxido nítrico, abrindo perspectivas para terapêutica futura. Os objetivos deste projeto são: 1) avaliar a eficácia dos RSNOs quanto ao seu efeito anti-fibrogênico em modelo animal e em cultura de fibroblasto; 2) avaliar a eficácia dos RSNOs quanto ao seu efeito antitumoral em modelo animal e em cultura de células de hepatocarcinoma. Para tal, na primeira etapa serão utilizadas células da linhagem GRX que apresentam características de miofibroblastos e ratos Sprague-Dawley com ENA e fibrose, induzida por meio de dieta associada à administração de solução aquosa de dietilnitrosamina por 8 semanas, tratados ou não com os RSNOs. Genes relacionados à fibrogênese na DHGNA serão estudados. Paralelamente, o efeito dos RSNOs será analisado na carcinogênese em células de hepatocarcinoma (Huh7) e em ratos Sprague-Dawley com ENA, cirrose e CHC, induzidos pelo mesmo modelo por um período mais prolongado (12 semanas). Serão estudados tanto no modelo in vivo quanto in vitro genes relacionados ao desenvolvimento da carcinogênese na DHGNA. (AU)