Articaína: toxicometabolômica e desenvolvimento de nanopartículas lipídicas para aumento da potência anestésica em tecidos inflamados = Articaine: toxicometabolomics and development of lipid nanoparticles to improve anesthesia at inflamed tissues

Autor(es)

Gustavo Henrique Rodrigues da Silva

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
• Data de defesa: 2022-08-30

Membros da banca

Eneida de Paula; Thelma de Aguiar Pertinhez; Diego Stéfani Teodoro Martinez; Eliana Martins Lima

• Orientador: Lígia Nunes de Morais Ribeiro; Eneida de Paula

Resumo

A articaína (ATC) é um anestésico local (AL) relativamente novo no mercado e, apesar disso, é o segundo mais utilizado na clínica odontológica. Uma vantagem de seu uso provém de peculiaridades químicas pois, mesmo pertencendo à família das amino-amidas, possui um anel tiofeno e um grupamento éster que permite sua utilização em maior concentração clínica. Apesar de todos os AL apresentarem neurotoxicidade, há relatos de maior taxa de parestesia associado ao uso de ATC, sem evidências do mecanismo. que comprove maior neurotoxicidade da ATC em relação aos outros AL. Além disso, outro problema relacionado a anestesia odontológica é a falha anestésica ou um menor grau de analgesia que pode ocorrer em locais com processos inflamatórios instalados. Neste caso, o tratamento clínico se torna extremamente doloroso, estressante e sem alternativas para o controle eficaz da dor. Diante destas duas perspectivas sobre o AL, o foco desta tese foi a utilização de toxicometabolômica para aprofundar os conhecimentos sobre a neurotoxicidade da ATC, comparativamente à lidocaína (Parte 1) e o desenvolvimento de formulações de carreadores lipídicos nanoestruturados (NLC) para a liberação sustentada de ATC, visando aumentar sua potência anestésica em tecidos inflamados (Parte 2). Parte 1: Nesta primeira etapa utilizamos metabolômica por Ressonância Magnética Nuclear de hidrogênio (RMN-1H) para estudar a toxicidade da ATC em relação à lidocaína (LDC, "padrão ouro" em odontologia) através das alterações metabólicas ocasionadas em células neuronais. Apesar da literatura indicar que não há diferenças entre ATC e outros AL em relação à toxicidade in vitro, a análise metabolômica em células de Schwann (CS) mostrou que a ATC produz alterações metabólicas diferentes em relação a LDC. Especificamente em CS, descobriu-se que a ATC estimula a glicólise e induz aumento nos níveis intracelulares de vários aminoácidos (leucina, isoleucina, valina, fenilalanina, metionina, histidina, tirosina e glicina), cuja concentração diminuiu nas células tratadas com LDC. Além disso, a expressão de proteínas de estresse de retículo e de apoptose foram encontradas nas células tratadas com ATC. Assim, o estudo in vitro da metabolômica identificou respostas metabólicas diferenciais que nos permitem questionar se sua toxicidade da ATC é a mesma que a de aos outros AL. Parte 2: Nesta parte, utilizou-se de forma associada o planejamento experimental (DoE) e modelo de peixe-zebra para selecionar o melhor excipiente funcional, óleo de copaíba (OC) e uma formulação otimizada de NLC-ATC. A formulação otimizada foi caracterizada por DSC, DRX e MET e in vivo, no modelo de dor inflamatória induzida por carragenina, promoveu aumento (50%) da atividade anestésica e prolongamento da ação, em comparação com ATC livre, com a ação sinérgica (entre OC e ATC) no controle da dor inflamatória. Além disso, os resultados de farmacocinética, utilizando microdiálise in situ, identificaram que o maior efeito anestésico decorre da liberação prolongada do AL pela NLC-ATC no tecido inflamado, evitando sua remoção sistêmica acelerada, em resposta ao processo inflamatório. Assim, a formulação NLC-ATC (funcionalizada e otimizada) apresentou resultados promissores contra a falha anestésica em tecido inflamado, constituindo possível opção inovadora para o mercado odontológico (AU)

• Processo FAPESP: 17/15174-5 - Desenvolvimento de nanopartículas lipídicas funcionais para o aumento da potência anestésica em tecidos inflamados
• Beneficiário: Gustavo Henrique Rodrigues da Silva
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado