Direcionamento de antígenos para células dendríticas como estratégia imunoterapêutica para o controle de tumores induzidos por HPV.

Autor(es)

Mariângela de Oliveira Silva

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI)
• Data de defesa: 2021-12-09

Membros da banca

Luis Carlos de Souza Ferreira; Roger Chammas; Karen Spadari Ferreira; Patricia Cruz Bergami Santos

• Orientador: Luis Carlos de Souza Ferreira; Silvia Beatriz Boscardin

Resumo

As doenças causadas por infecções persistentes por HPV, como o câncer cervical, representam um grave problema de saúde pública no mundo e correspondem a um dos maiores causadores de mortes relacionadas a tumores em mulheres. Neste sentido, a busca por novas abordagens terapêuticas para esse tipo de câncer é uma prioridade. A geração de vacinas anticâncer bem-sucedidas depende da capacidade de induzir respostas imunes contra antígenos tumorais. Neste cenário, o direcionamento de antígenos para as células dendríticas (DCs) representa uma abordagem promissora, capaz de aumentar a eficiência de imunoterapias antitumorais. No presente estudo, utilizamos anticorpos monoclonais (mAbs) capazes de direcionar antígenos para uma população específicas de DCs, as DCs CD8&#945+ DEC205+. Para isso, anticorpos monoclonais &#945DEC205 foram fusionados geneticamente à oncoproteína E7 do HPV-16 afim de criar uma vacina capaz de tratar tumores associados ao HPV. A eficácia terapêutica dos mAbs &#945DEC205-E7 foi avaliada utilizando o modelo de células TC-1 implantadas em três sítios anatômicos distintos (subcutâneo, cavidade oral e intravaginal). O regime de imunização compreendeu duas doses do mAb &#945DEC205-E7 coadministrado com o adjuvante Poly (I:C). A formulação vacinal produziu efeitos antitumorais robustos nos modelos de implante subcutâneo e ortotópicos, estimulando a regressão rápida do tumor e a sobrevivência a longo prazo. Esses resultados foram relacionados à ativação de células T CD8+ citotóxicas E7-específicas sistêmicas e em tecidos linfoides. Além disso, o tratamento foi capaz de induzir imunidade de longa duração e controlar recidivas tumorais. Em virtude dos resultados promissores obtidos em modelo murino, um mAb específico para DEC205 humano fusionado à proteína E7 (&#945DEC205-E7 hu) foi também construído e purificado. O mAb &#945DEC205-E7 hu manteve sua integridade preservada e mostrou-se capaz de ligar-se a DCs derivadas de monócitos (moDCs) e a monócitos humanos. Em ensaios de ativação de DCs in vitro, os mAbs sozinhos não foram capazes de ativar moDCs pelo aumento da expressão das moléculas coestimuladoras CD83 e CD86. Os dados obtidos no presente estudo demostram a importância do direcionamento de antígenos para DCs e a eficiência terapêutica da estratégia proposta. Dessa forma, a utilização do mAb &#945DEC205-E7 é uma abordagem promissora para o desenvolvimento de imunoterapias contra tumores induzidos por HPV. (AU)

• Processo FAPESP: 18/07629-5 - Direcionamento de antígenos para células dendríticas como estratégia imunoterapêutica para o controle de tumores associados ao HPV
• Beneficiário: Mariângela de Oliveira Silva
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto