Controle de tumores induzidos por HPV por imunoterapia baseada na associação de anticorpos monoclonais de bloqueio de vias imunossupressoras a uma vacina terapêutica capaz de ativar linfócitos T CD8+ citotóxico.

Autor(es)

Natiely Silva Sales

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI)
• Data de defesa: 2021-10-04

Membros da banca

Luis Carlos de Souza Ferreira; Rafael Ciro Marques Cavalcante; Suellen da Silva Gomes Herbster; Gabriel Padilla Maldonado

• Orientador: Luis Carlos de Souza Ferreira

Resumo

O câncer cervical é um grave problema de saúde pública e representa o quarto tipo de câncer mais frequente em mulheres. As pacientes diagnosticadas com câncer cervical podem ser tratadas com cirurgia, radio e/ou quimioterapia, que apresentam eficiência reduzida em casos mais avançados da doença e, além disto, estão associados à indução de efeitos adversos severos. Estudos buscam desenvolver novas terapias contra câncer associado à infecção por HPV, como a combinação de estratégias quimioterápicas e imunoterapêuticas que atuam em diferentes mecanismos (morte celular, imunossupressão, indução de resposta antígeno-específica). Nesse sentido, nosso grupo desenvolveu uma vacina de DNA contra tumores induzidos por HPV baseada na expressão de uma proteína híbrida resultado da fusão gênica da glicoproteína D (gD) do HSV-1 à oncoproteína E7 do HPV-16 (pgDE7h). O objetivo desse trabalho foi avaliar a eficácia antitumoral de estratégias imunoterapêuticas baseadas na combinação da vacina pgDE7h e anticorpos monoclonais (mAb) de bloqueio de checkpoint (anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-CTLA-4), ou a combinação da vacina pgDE7h com aptâmeros antagonistas das moléculas PD-1 e PD-L1 (aptPD-1 e aptPD-L1), frente ao modelo experimental baseado no implante de células da linhagem TC-1, capaz de expressar as oncoproteínas E6 e E7 do HPV-16. A associação de pgDE7h com os mAbs anti-PD-1 ou com anti-PD-L1 foi capaz de promover resposta terapêutica parcial. No entanto, ao combinarmos ambos os mAbs anti-PD-1 e anti-PD-L1 com a vacina pgDE7h não observamos aumento adicional da resposta antitumoral. Por outro lado, a associação da vacina pgDE7h com o mAb anti-CTLA-4 foi capaz de promover um aumento da resposta terapêutica antitumoral e sobrevivência dos animais observados em relação aos animais que receberam apenas um dos tratamentos. Em relação à combinação de pgDE7h e o aptPD-L1, observamos resposta terapêutica antitumoral prejudicada, porém, quando associamos a vacina ao aptPD-1, notamos um aumento discreto da resposta antitumoral. Em resumo, esses dados obtidos durante a presente tese demonstram que a associação de pgDE7h e o mAb anti-CTLA-4 mostra-se como uma estratégia terapêutica promissora contra tumores induzidos por HPV. (AU)

• Processo FAPESP: 16/14344-1 - Controle de tumores induzidos por HPV por imunoterapia baseada na associação de anticorpos monoclonais de bloqueio de vias imunossupressoras a uma vacina terapêutica capaz de ativar linfócitos T CD8+ citotóxicos
• Beneficiário: Natiely Silva Sales
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado