Avaliação do efeito dos leucotrienos e do sistema renina-angiotensina em órgãosmetabolicamente ativos de camundongos com diabetes do tipo 1 e obesidade

Autor(es)

João Pedro Tôrres Guimarães

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI)
• Data de defesa: 2021-07-07

Membros da banca

Joilson de Oliveira Martins; Jose Alexandre Marzagao Barbuto; Ana Cristina Breithaupt Faloppa; Rosália Santos Amorim Jesuino

• Orientador: Joilson de Oliveira Martins; Sonia Jancar Negro

Resumo

O diabetes e a obesidade são doenças metabólicas crônicas que estão associadas a vários distúrbios fisiológicos. Alguns estudos mostraram vias comuns interligando estas doenças à resistência à insulina e ao sistema renina-angiotensina (SRA), um dos principais reguladores da pressão arterial. O angiotensinogênio (Agt) é o principal precursor do SRA, sua ativação exerce efeitos pró-inflamatórios, frequentemente ligados a disfunções nos processos celulares, como a autofagia. Acredita-se que a autofagia desregulada esteja ligada à diabetogênese através do desenvolvimento de inflamação e resistência insulínica. Já os leucotrienos (LTs), especificamente o leucotrieno B4 (LTB4), possuem papel central no estabelecimento da resistência à insulina. Assim, pretendemos investigar: (1) o envolvimento dos LTs na via de sinalização da insulina e no processo inflamatório em músculos de camundongos com diabetes do tipo 1 (DT1); (2) o envolvimento do SRA e dos LTs no músculo e no fígado de camundongos com DT1, nas vias da autofagia e da insulina; e, por fim, (3) no envolvimento do SRA no músculo e no fígado de camundongos com DT1 e obesidade, nas vias da autofagia e da insulina. O DT1 foi quimicamente induzido com estreptozotocina (STZ), enquanto a obesidade com dieta hiperlipídica. Para inibir o SRA, tratamos os camundongos com captopril. Observamos, nos músculos de camundongos DT1 nocautes para LTs (5LO-/-), que houve aumento na expressão de Arg1 e Ym1, além de aumento da fosforilação de AKT e da expressão de Insr. Também observamos que, no músculo de camundongos DT1, o tratamento com captopril aumentou a expressão de Agt, At1, Insr, Irs1 , Ampk, Beclin1, Atg5, Atg7, Atg12, Atg14 e LC3 em padrão semelhante nas duas linhagens. No fígado de camundongos DT1 Wt e 5LO-/-, o tratamento com captopril aumentou a expressão de Agt, At1, Insr, Irs1 e Ampk . Foi observado, também, tanto no fígado quanto no músculo desses camundongos, semelhanças na expressão de marcadores da autofagia independentes dos LTs. Já, em camundongos obesos, o captopril não aumentou a expressão de At1. Entretanto, no fígado de camundongos obesos, encontramos diminuição da expressão gênica de Insr, Irs1 e Ampk , independentemente de tratamento com captopril ou superexpressão de Agt. Analisando o conjunto de resultados, concluímos que os LTs possuem papel fundamental no desenvolvimento da resistência à insulina no músculo de camundongos com DT1. Além disso, o tratamento com captopril recuperou a expressão gênica dos principais marcadores da via de sinalização da insulina, bem como os de marcadores referentes ao funcionamento da via da autofagia nesses tecidos, tanto no DT1, quanto na obesidade, indicando um possível papel do captopril na sensibilidade à insulina e na ativação da autofagia nestas doenças. (AU)

• Processo FAPESP: 18/23266-0 - Mecanismos ligando angiotensina a Obesidade e Diabetes: papel da inflamação e da autofagia
• Beneficiário: João Pedro Tôrres Guimarães
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado