mTORC2 em adipócitos é essencial para o aumento da capacidade termogênica induzida pelo frio e melhora da sensibilidade à insulina induzida pelo frio e ingestão de dieta rica em ácidos graxos ômega 3.

Autor(es)

Érique de Castro

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI)
• Data de defesa: 2021-07-16

Membros da banca

William Tadeu Lara Festuccia; Luiz Osório Silveira Leiria; Vanessa de Souza Mello; Alice Cristina Rodrigues

• Orientador: William Tadeu Lara Festuccia

Resumo

Rictor é um componente essencial do complexo 2 da mTOR (mTORC2) que controla o crescimento, a proliferação e o metabolismo celular. Quando ativado por insulina, Rictor/mTORC2 promove, principalmente via fosforilação e ativação da Akt, a captação de glicose e a lipogênese de novo em adipócitos. Neste estudo, nós investigamos o envolvimento de mTORC2 em adipócitos como possível mediador do aumento da capacidade termogênica, captação de glicose no tecido adiposo e melhora na homeostase da glicose induzidos pela aclimatação ao frio por 14 dias (Capítulo 2), tratamento com o agonista de PPAR γ pioglitazona (Capítulo 3), e ingestão de dieta hiperlipídica rica em ácidos graxos ômega 3 (Capítulo 4). Para atingir estes objetivos camundongos com deleção de Rictor exclusivamente em adipócitos (ARicKO, Rictor flox/flox adiponectina Cre +) e irmãos controles (ARicWT, Rictor flox/flox) foram ou mantidos à 30°C ou a 10°C por 14 dias (Capítulo 2); ou alimentados com dieta hiperlipídica (60% de lipídeos) suplementada ou não com o agonista de PPARγ pioglitazona (Pio, 30 mg/ kg massa corporal/ dia) por 8 semanas a 23°C (Capítulo 3); ou alimentados com dietas hiperlipídicas isocalóricas (60% de lipídeos) produzidas usando como fonte de gordura a banha de porco (HFD) ou óleo de peixe (HFn3) por 8 semanas a 23°C (Capítulo 4). Foram avaliados a massa corporal, gasto energético por calorimetria indireta, metabólitos séricos, consumo de oxigênio tecidual, homeostase da glicose e o metabolismo glicídico e lipídico. Nossos principais achados foram que camundongos ARicKO aclimatados a 10°C são resistentes à insulina, apresentam redução da massa do tecido adiposo marrom (TAM), do Browning do tecido adiposo branco (TAB) inguinal, do conteúdo total da proteína desacopladora UCP-1 e da capacidade termogênica estimulada por agonista do receptor β3-adrenérgico. Deficiência de Rictor em adipócitos, entretanto, não interferiu com o aumento da captação de glicose no TAM e TAB inguinal induzidos pela aclimatação ao frio. ARicKO alimentados com HFD apresentam resistência à insulina e esteatose hepática, apesar do menor ganho de massa corporal e redução das massas dos TAM e TAB. O tratamento com Pio, por sua vez, não interfere com o ganho de massa corporal, mas melhora a sensibilidade à insulina e exacerba a esteatose hepática em ARicKO. ARicKO alimentados com HFn3 têm maior ganho de massa corporal, redução do Browning e do consumo de oxigênio no TAB inguinal, também apresentam resistência à insulina, mas são protegidos do desenvolvimento de esteatose hepática. Em conjunto, nossos resultados demonstram que Rictor/mTORC2 em adipócitos é um importante mediador da expansão da massa do TAM e do Browning do TAB inguinal induzidos pela aclimatação ao frio, o que resulta em reduzida capacidade termogênica. mTORC2 é também um importante mediador da expansão do TAB induzida pela ingestão de dieta hiperlipídica HFD e da melhora da sensibilidade à insulina induzida pela dieta hiperlipídica rica em ácidos graxos ômega 3, mas não participa da melhora da sensibilidade à insulina induzida pelo tratamento com pioglitazona. Nossos dados também indicam que Rictor/mTORC2 em adipócitos é membro de um eixo de comunicação com o fígado de controle da sensibilidade à insulina, por mecanismos que ainda precisam ser elucidados. (AU)

• Processo FAPESP: 16/23169-9 - Envolvimento de mTORC1 e 2 e de PPARgama no controle do perfil leucocitário, recrutamento e ativação do tecido adiposo marrom e bege induzidos pela exposição ao frio
• Beneficiário: Érique de Castro
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto