Estudo dos mecanismos de intercomunicação entre tecido adiposo marrom e fígado com impacto na regulação da lipogênese hepática e produção endógena de glicose

• Processo: 17/08264-8
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Vigência: 01 de abril de 2018 - 31 de março de 2023
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Luiz Osório Silveira Leiria
• Beneficiário: Luiz Osório Silveira Leiria
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Isis Do Carmo Kettelhut ; Ljubica Tasic ; Marcelo Alves da Silva Mori ; Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira
• Auxílios(s) vinculado(s): 20/05040-4 - Estudo translacional sobre o papel dos lipídios pró-resolução como mediadores da tolerância à infecção por SARS-CoV-2, AP.R
• Bolsa(s) vinculada(s): 22/12896-8 - Papel de lipídios derivados da 5-lipoxigenase na funcao do tecido adiposo marrom, BP.IC; 21/03785-5 - Lipídeos secretados por adipócitos medeiam a intercomunicação entre tecido adiposo e pâncreas, BP.PD; 21/01607-2 - Efeitos de lipídios omega-3 sobre parâmetros histomorfológicos de fígado de animais com doença hepática gordurosa não-alcoólica, BP.IC; + mais bolsas vinculadas 21/01608-9 - Caracterização dos mecanismos de sinalização intracelular estimulados pelo lipídio Maresina-2 em hepatócitos, BP.IC; 21/01311-6 - Estudo do papel da 12-lipoxigenase como enzima necessária para o crosstalk entre tecido adiposo e fígado e supressão da lipogênese hepática, BP.MS; 18/25053-3 - Estudo da atividade anti-lipogênica de lipídios no fígado, BP.MS; 19/02766-7 - Identificação e caracterização de receptor do ácido 12-hidroxipentaenoico (12-HEPE), BP.DD; 18/05753-0 - Estudo dos mecanismos de intercomunicação entre tecido adiposo marrom e fígado com impacto na regulação da lipogênese hepática e produção endógena de glicose, BP.JP - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Fígado Tecido adiposo marrom Lipogênese Glicose Ácidos graxos ômega-3 Diabetes mellitus tipo 2 Obesidade Hepatopatia gordurosa não alcoólica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: diabetes e obesidade | Doença Hepática Gordurosa Não-Alcoólica | fígado | lipídios | omega-3 | tecido adiposo marrom | Metabolismo energético

Resumo

Devido à sua imensa capacidade de promover o "clearance" de glicose e triglicérides sanguíneos e também por ter sido identificado em quantidades significativas em seres humanos, o Tecido Adiposo Marrom (TAM) tem sido considerado um alvo terapêutico atrativo para o tratamento do Diabetes tipo 2, Obesidade e doenças correlatas. Não obstante, a ativação do TAM pelo frio resulta na melhora da sensibilidade à insulina e utilização da glicose em outros tecidos tais como fígado e músculo. Estes efeitos distais decorrentes da maior atividade do TAM evidenciam a capacidade desta estrutura de também atuar como um agente secretor e capaz de exercer um papel endócrino importante na regulação do metabolismo energético. Apesar da exposição ao frio resultar em uma adaptação metabólica que traz uma série de benefícios em termos de metabolismo de lipídeos e da glucose, a viabilidade da utilização do frio como terapia é improvável e, neste contexto, a descoberta de substâncias que são produzidas e liberadas no frio e que tem a capacidade de mimetizar seus efeitos benéficos seria de extrema importância. Esta estratégia torna possível a identificação de novas alternativas para o tratamento e/ou prevenção de doenças metabólicas tais como obesidade, diabetes e a Doença Hepática Gordurosa Não-Alcoólica (DHGNA). A incidência da DHGNA resulta do consumo exacerbado de dietas ricas em gordura e principalmente carboidratos, e possui papel fundamental na conexão entre Obesidade/Diabetes e doenças cardiovasculares. A recente aplicação de ensaios de metabolômica combinado com o uso de modelos animais transgênicos tem viabilizado a identificação de mediadores lipídicos que servem como agentes mensageiros na camunicação entre tecidos para regular o fluxo energético e a utilização de substratos. O TAM e o fígado possuem a capacidade de se comunicarem através de agentes liberados em ambas direções e que por conseguinte são capazes de modular suas funções. Com base nos nossos dados preliminaries, nós estabelecemos a hipótese segundo a qual o TAM é capaz de biosintetizar e secretar lipídios que regulam a função hepática e o perfil de expressão gênica no fígado. No presente projeto nós propusemos que os metabólitos do omega-3 e induzidos pelo frio que encontramos, sendo estes 12-HEPE, 14-HDHA e Maresina-2, são produzidos no TAM através do aumento da atividade da enzima 12-lipoxigenase (12-LOX) e são então secretados para atuar a nível hepático suprimindo a lipogênese de novo, síntese de triglicérides e produção hepática de glicose por meio do estímulo de receptores acoplados a proteína-G presentes na superfície de hepatócitos. No presente projeto apresentamos uma estratégia viável e ao mesmo tempo inovadora para elucidar os mecanismos da interação entre TAM e fígado induzida pelo frio e identificar/caracterizar os lipídios do omega-3 com potencial terapêutico para o tratamento da DHGNA e Diabetes tipo-2. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

GUIMARAES, RAPHAEL C.; GONCALVES, TIAGO T.; LEIRIA, LUIZ O.. Exploiting oxidized lipids and the lipid-binding GPCRs against cardiometabolic diseases. British Journal of Pharmacology, v. 178, n. 3, DEC 2020. (19/02766-7, 20/05040-4, 18/25053-3, 17/08264-8)

BARRETO, ESTER A.; CRUZ, AMANDA S.; VERAS, FLAVIO P.; MARTINS, RONALDO; BERNARDELLI, RAFAELLA S.; PAIVA, ISADORA M.; LIMA, THAIS M.; SINGH, YOUVIKA; GUIMARAES, RAPHAEL C.; DAMASCENO, SAMARA; et al. COVID-19-related hyperglycemia is associated with infection of hepatocytes and stimulation of gluconeogenesis. PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, v. 120, n. 21, p. 10-pg., 2023-05-15. (16/00194-8, 20/05040-4, 17/08264-8, 20/04558-0)

LEIRIA, LUIZ O.; TSENG, YU-HUA. Lipidomics of brown and white adipose tissue: Implications for energy metabolism. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR AND CELL BIOLOGY OF LIPIDS, v. 1865, n. 10, OCT 2020. (17/08264-8)

SPONTON, CARLOS H.; DE LIMA-JUNIOR, JOSE CARLOS; LEIRIA, LUIZ O.. What puts the heat on thermogenic fat: metabolism of fuel substrates. TRENDS IN ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, v. 33, n. 8, p. 13-pg., 2022-07-12. (20/05040-4, 17/08264-8, 19/26008-4, 19/15025-5)

SACCON, TATIANA DANDOLINI; MOUSOVICH-NETO, FELIPPE; LUDWIG, RAISSA GUIMARAES; CARREGARI, VICTOR CORASOLLA; DOS ANJOS SOUZA, ANA BEATRIZ; DOS PASSOS, AMANDA STEPHANE CRUZ; MARTINI, MATHEUS CAVALHEIRO; BARBOSA, PRISCILLA PASCHOAL; DE SOUZA, GABRIELA FABIANO; MURARO, STEFANIE PRIMON; et al. SARS-CoV-2 infects adipose tissue in a fat depot- and viral lineage-dependent manner. NATURE COMMUNICATIONS, v. 13, n. 1, p. 15-pg., 2022-09-29. (20/08716-9, 20/04558-0, 19/05155-9, 21/10373-5, 13/07607-8, 20/04919-2, 20/04746-0, 17/01184-9, 17/23920-9, 16/24163-4, 16/00194-8, 18/21635-8, 19/00098-7, 20/05040-4, 17/08264-8, 20/04579-7, 19/26119-0, 19/04726-2, 20/04583-4, 20/15959-5)