Identificação e caracterização de receptor do ácido 12-hidroxipentaenoico (12-HEPE)

Resumo

Sabe-se que lipídios liberados pelo tecido adiposo (lipocinas) podem exercer efeitos benefícios sobre a homeostase da glicose e de lipoproteínas. Frequentemente, estes efeitos são mediados através de receptores acoplados a proteína G (GPCR), ativando cascatas de sinalização de uma forma semelhante aos hormônios clássicos. Os GPCRs são uma grande família de receptores com sete proteínas transmembrana que regulam importantes processos biológicos em diversos tecidos. Além disso, estima-se que mais de 30% dos fármacos comercialmente disponíveis atuam através de GPCRs, o que mostra a importância desta via enquanto alvo terapêutico. Em estudo prévio, identificamos uma lipocina induzida pelo frio e biossintetizada preferencialmente no tecido adiposo marrom, chamada 12-HEPE, a qual é produto da reação oxidativa do ácido Eicosapentaenóico (EPA), catalisada pela enzima 12-lipoxigenase (12-LOX). O 12-HEPE é capaz de melhorar a tolerância a glicose por promover captação de glicose no próprio tecido adiposo marrom (BAT), e no músculo esquelético. Além disso, o tratamento com 12(S)-HEPE também reduz os níveis de triglicérides no fígado, o que se dá provavelmente devido a sua capacidade de suprimir a expressão da enzima Scd-1, uma dessaturase que constitui etapa limitante para a síntese de triglicérides no fígado. Dada a crescente incidência generalizada da síndrome metabólica e a falta de tratamentos efetivos que possam melhorar simultaneamente a hiperglicemia e a esteatose hepática, seria de extrema importância a identificação e caracterização do GPCR que se liga ao 12(S)-HEPE, uma vez que este lipídio tem a capacidade de simultaneamente promover melhora da tolerância a glicose, bem como redução da esteatose hepática. O objetivo do presente trabalho é identificar e caracterizar o(s) GPCR(s) que se ligam ao 12-HEPE para mediar seus efeitos no tecido adiposo marrom e fígado. Para tanto, no presente projeto propomos estratégias de "screening" racional de GPCRs. Após a identificação deste(s), caracterizaremos a sinalização intracelular desencadeada por este receptor, bem como a sua função fisiológica, o que faremos através do desenvolvimento de células e animais knockouts para este receptor. (AU)