Papel da resistina via CAP1 nas alterações vasculares mediadas pelo tecido adiposo perivascular em modelo experimental de artrite reumatoide

Autor(es)

Aline Garcia Fedoce

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2022-12-13

Membros da banca

Rita de Cassia Aleixo Tostes Passaglia; Luiz Guilherme de Siqueira Branco; Ricardo Machado Xavier

• Orientador: Rita de Cassia Aleixo Tostes Passaglia

Resumo

Doenças cardiovasculares (DCV) são a maior causa de mortalidade na artrite reumatoide (AR). A inflamação crônica promove a disfunção do tecido adiposo perivascular (PVAT), resulta na perda do seu efeito anti-contrátil e contribui para as DCV. A adipocina resistina via receptores para proteína associada a adenilato ciclase 1 (CAP1) em monócitos/macrófagos promove inflamação do tecido adiposo com aumento da liberação de quimiocitocinas e recrutamento de macrófagos, eventos intimamente associados à disfunção do PVAT. Além disso, as concentrações circulantes e sinoviais de resistina estão aumentadas na AR. Portanto, neste estudo testamos a hipótese que a resistina via CAP1 contribui para a disfunção do PVAT, pelo aumento de mediadores inflamatórios e recrutamento misto de macrófagos na vasculatura, em modelo experimental de artrite induzida por antígeno (AIA). Camundongos nocautes para a resistina murina (RTN- / - ), camundongos que não expressam resistina murina, mas que expressam resistina humana em monócitos e macrófagos (hRTN+ / - / - ) e respectivos controles, machos e fêmeas, ([Wild type: (WT) C57bl/6]) foram submetidos a AIA, em modelo crônico com 2 imunizações seguido de 5 injeções intra-articulares. Parâmetros de avaliação da AIA incluindo frequência de células T CD4+ e interlecuina-17 (IL-17) nos linfonodos, diâmetro articular, hipernocicepção mecânica e escore histopatológico não diferiram entre os grupos RTN- / - , hRTN+ / - / - e WT. Na imunização, o PVAT ainda manteve seu efeito anticontrátil, avaliado em resposta à fenilefrina (FE) e vasodilatação à acetilcolina (ACh). Entretanto, na AIA o PVAT perdeu completamente o efeito anti-contrátil, independentemente do endotélio, e a resposta vasodilatadora a ACh, em machos e fêmeas WT, foi comprometida, de modo independente do PVAT. A potência ao nitroprussiato de sódio (NPS) também foi menor nas artérias com PVAT de animais WT AIA. A expressão da resistina aumentou no PVAT e soro de animais WT AIA. A incubação com resistina murina ou resistina humana gerou disfunção do PVAT em animais WT e hRTN+/ - / - , similar ao observado na AIA. Ademais, animais RTN- / - AIA foram protegidos da disfunção do PVAT, enquanto animais hRTN+ / - / - AIA perderam o efeito anti-contrátil similar ao observado em WT AIA. Não houve diferenças morfológicas em artérias ou adipócitos entre os grupos com AIA. A expressão gênica de marcadores de macrófagos do tipo 1 (M1) e e do tipo 2 (M2) foi mais pronunciada em animais hRTN+/ - / - AIA comparados aos WT AIA, RTN- / - AIA e controle. As concentrações proteicas de marcadores inflamatórios TNF-α, IL-1β, IL-17, IL-6 e IL10 foram maiores no grupo hRTN+ / - / - AIA em comparação ao WT AIA, RTN- / - AIA e controle. Entretanto, a deleção da resistina, grupo RTN- / - AIA, preveniu o aumento destes marcadores inflamatórios no PVAT. A ICAM1 e IL-17 estavam aumentadas no plasma de animais WT AIA e hRTN+/ - / - AIA em comparação aos grupos controle e RTN- / - AIA. Demonstramos também que a expressão gênica de mediadores macrófagos M1 e M2 estava com aumento exacerbado no PVAT dos animais hRTN+ / - / - AIA. O número absoluto de M1 (F4/80+CD11c+ ) aumentou no PVAT de animais WT, RTN- / - , hRTN + / - / - com AIA em comparação ao controle WT. Porém, o número absoluto de M2 (F4/80+ CD206+ ) aumentou somente nos grupos WT AIA e hRTN+/ - / - AIA em comparação ao controle WT. A expressão de CAP1 foi maior nos M1 e M2 dos animais hRTN+/ - / - AIA comparada àquela aos demais grupos do estudo. Desta forma, concluímos que a resistina humana possivelmente via CAP1 promove disfunção do PVAT pelo aumento misto de macrófagos M1 e M2 e pela amplificação de mediadores inflamatórios, contribuindo assim para a disfunção vascular na AIA. (AU)

• Processo FAPESP: 19/24921-4 - Papel da resistina via CAP1 nas alterações vasculares mediadas pelo tecido adiposo perivascular em modelo experimental de Artrite Reumatoide
• Beneficiário: Aline Garcia Fedoce
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado