Análise dos polimorfismos dos genes CYP2E1, ABCB1, ABCC2, OCT2 e MATE1 nas principais toxicidades mediadas por cisplatina no tratamento do câncer de cabeça e pescoço

Autor(es)

Maria Aparecida Cursino

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas
• Data de defesa: 2022-02-14

Membros da banca

Patricia Moriel; Cláudia Vianna Maurer Morelli; Mauricio Wesley Perroud Junior; Leonardo Régis Leira Pereira; Luis Antonio Salazar Navarrete

• Orientador: Patricia Moriel

Resumo

O câncer de cabeça e pescoço (CCP) é o conjunto de tumores malignos localizados no trato aero digestivo superior. A terapia é baseada em radioterapia concomitante à quimioterapia com cisplatina em altas doses, sendo limitada por toxicidades graves. Sobre a toxicidade induzida por cisplatina, principalmente nefrotoxicidade, há diferenças interindividuais consideráveis. Diversos fatores são considerados para explicar os diferentes graus de toxicidades e desfechos e, neste cenário, a farmacogenética se destaca. As causas genéticas podem incluir os polimorfismos que afetam a farmacocinética da cisplatina. Sabendo que os biomarcadores tradicionais de toxicidade possuem baixa sensibilidade e especificidade, o objetivo deste estudo foi avaliar a relação de polimorfismos genéticos com a presença e gravidade de toxicidades induzidas pelo tratamento com cisplatina em pacientes com CCP, a fim de identificar possíveis biomarcadores preditivos destas. Para tanto, este é um estudo analítico observacional de coorte, com amostragem prospectiva e consecutiva por conveniência. Foram coletadas amostras de sangue de pacientes com CCP atendidos no Ambulatório de Oncologia Clínica do HC-UNICAMP (CAAE 69402017.1.0000.5404), antes e após a administração de cisplatina (80-100 mg/m2). As toxicidades foram graduadas de acordo com Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0. Os pacientes foram genotipados para 13 polimorfismos em 5 genes alvo do citocromo P450 (CYP2E1), de transportadores ABC (ABCB1 e ABCC2) e transportadores renais OCT2 e MATE1 por qPCR, utilizando sondas Taqman. As associações estatísticas foram realizadas em SPSS v.27, considerando valor de p<0,05. Foram incluídos 95 pacientes (58,00±7,71 anos) sendo 90,53% homens. A nefrotoxicidade, observada pela redução do clearance de creatinina, teve alta prevalência durante o primeiro ciclo de cisplatina, acometendo 40,0% dos pacientes em graus > 2 (sendo 4,44% com graus entre 3 e 4), acompanhada de desequilíbrios iônicos mesmo com intensa hidratação profilática. Foram observadas as ocorrências de leucopenia, linfopenia e neutropenia em graus 3 e 4 de. Não foram observados graus acima de 3 de náuseas e vômitos. Nenhum parâmetro hepático apresentou grau acima de 2. As frequências alélicas observadas sinalizam para a necessidade de painéis genéticos robustos desta população. Na análise multivariada foram observadas correlações entre SNPs dos genes CYP2E1 (rs3813865), ABCC2 (rs717620 e rs3740066) e ABCB1 (rs2032582) com toxicidades mediadas por cisplatina. O alelo variante de rs3813865 foi associado a hipomagnesemia em graus acima de 1 (p=0,033, OR=0,067). O alelo variante de rs717620 foi associado neutropenia em graus acima de 1 (p=0,040, OR=0,261). O alelo ancestral de rs3740066 foi associado ao aumento da creatinina sérica em graus acima de 1 (p=0,010, OR=31,18). O alelo ancestral de rs2032582 foi associado a hiponatremia em graus acima de 1 (p=0,045, OR=3,398). Portanto, este trabalho identificou SNPs como potenciais preditores de toxicidade, que poderão colaborar com a personalização da medicina, uma vez que a cisplatina continua sendo o quimioterápico de primeira linha para tratamento de diversos tumores e destacou a nefrotoxicidade induzida pela cisplatina e a necessidade de novos biomarcadores genéticos validados na prática clínica (AU)

• Processo FAPESP: 17/17245-7 - Análise do polimorfismo dos genes CYP2E1, ABCB1, ABCC2, OCT2 e MATE1 envolvidos nos principais efeitos adversos do tratamento de Câncer de Cabeça e Pescoço com cisplatina
• Beneficiário: Maria Aparecida Cursino
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado