PrPC e integrina α6 como moléculas centrais para orquestrar vias de adesão celular e ciliogênese na biologia do glioblastoma.

Autor(es)

Maria Isabel Melo Escobar

• Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI)
• Data de defesa: 2022-05-06

Membros da banca

Marilene Hohmuth Lopes; Vanessa Morais Freitas; Cibele Masotti; Maria Cristina Rodrigues Rangel

• Orientador: Marilene Hohmuth Lopes

Resumo

O glioblastoma (GBM), tumor cerebral maligno primário mais comum em adultos regido por células-tronco de glioblastoma (GSCs), é caracterizado pela heterogeneidade celular, resposta limitada à terapia e recorrência tumoral. As interações célula-matriz extracelular influenciam diferentes vias de sinalização que determinam fortemente a proliferação, diferenciação e migração de células GBM. As integrinas, importantes mediadores da interação entre as células do GBM e o microambiente circundante, compartilham domínios específicos da superfície celular do tipo lipid rafts com a proteína prion celular (PrPC). PrPC é uma glicoproteína de superfície celular capaz de organizar complexos multiproteicos relacionados à manutenção de GSCs, dos quais integrina α6 (ITGA6) pode ser um componente e participar de eventos integrados de adesão celular e sinalização celular em células GBM. Para investigar a potencial associação entre PrPC e ITGA6 em amostras de GBM, combinamos experimentos in vitro com análises de transcriptoma e proteômica para verificar as consequências da modulação da expressão de PrPC e/ou ITGA6 na biologia de GBM. Nossos resultados sugerem que ITGA6 e PrPC modulam sua expressão mutuamente e são co-localizadas em células de GBM. O silenciamento da ITGA6 desencadeou a regulação positiva da expressão de PrPC e vice-versa em linhagens de GBM. Notavelmente, análises de perfis de transcriptoma e proteoma identificaram genes diferencialmente expressos (DEGs) e proteínas relacionadas à ciliogênese (formação de estrutura solitária e imóvel de membrana responsável pelo controle de diferentes fenômenos celulares) e à processos de adesão celular em células de GBM que expressam altos níveis de ITGA6 ou nocautes (KO) para PrPC. Entre os DEGs obtidos ITGA6, PRNP, PROM1, GLI1, PDGFRA, TUBA1A e DNAHs se apresentam como candidatos de uma rede gênica associada à processos de ciliogênese e adesão celular em GBM. Nossos resultados revelam um papel emergente para ITGA6 e PrPC no estado ciliado das células GBM e podem apontar novas estratégias para inibir a gliomagênese. (AU)

• Processo FAPESP: 19/11097-1 - Modulação do fenótipo neural de células-tronco de glioblastoma por miRNA extracelular de NSCs
• Beneficiário: Maria Isabel Melo Escobar
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado