Ca2+ Mitocondrial no Sistema Nervoso Central: o papel do trocador de Na+/Ca2+ mitocondrial (NCLX) no metabolismo e função de astrócitos

Autor(es)

João Victor Cabral Costa

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Conjunto das Químicas (IQ e FCF) (CQ/DBDCQ)
• Data de defesa: 2022-10-26

Membros da banca

Alícia Juliana Kowaltowski; Julio Cesar Batista Ferreira; Danilo Bilches Medinas; Eduardo Rigon Zimmer

• Orientador: Alícia Juliana Kowaltowski

Resumo

Mitocôndrias são organelas altamente especializadas, envolvidas em diversos processos celulares, incluindo o balanço redox, biossíntese de macromoléculas e metabolismo energético. No sistema nervoso central, disfunções mitocondriais são associadas com vários mecanismos patofisiológicos centrais de doenças neurológicas, como acidente vascular encefálico, Esclerose Lateral Amiotrófica, e as doenças de Alzheimer, Parkinson e Huntington. Neste contexto, um importante fator em comum é o manejo de Ca2+ mitocondrial. Mitocôndrias possuem a habilidade de captar e liberar Ca2+ por meio do complexo do uniporter de cálcio mitocondrial (MCUc) e do trocador Na+/Ca2+ (NCLX), respectivamente. Este transporte de Ca2+, além de moldar os sinais de Ca2+ citosólicos, pode contribuir com a modulação de diferentes pontos de vias metabólicas mitocondriais. Em astrócitos, a célula macroglial mais abundante e uma das mais importantes do cérebro, a sinalização de Ca2+ apresenta um papel central no controle da homeostase e função celular, influenciando diversos processos cerebrais, como plasticidade sináptica, integração de circuitos cerebrais, comportamentos e neurodegeneração. Contudo, além de influenciar a proliferação e sobrevivência, pouco se conhece sobre o papel do NCLX na fisiologia de astrócitos. Pesquisas em bases de dados públicas de RNA-seq nos levaram a identificar que o transcrito do Nclx se encontra enriquecido em astrócitos em comparação com neurônios ou o material total de áreas do cérebro, reforçando nossa hipótese de que o NCLX deve apresentar outras funções fisiológicas críticas neste tipo celular. Para abordar esta questão, a atividade do NCLX foi modulada - farmacológica e geneticamente - em cultura primária de astrócitos. A inibição do NCLX in vitro intensificou a depuração de Ca2+ citosólico e induziu um remodelamento metabólico, aumentando o fluxo glicolítico e a secreção de lactato. A deleção genética do NCLX in vivo, em astrócitos no hipocampo, aprimorou o desempenho de camundongos em testes comportamentais, em contraste a um prejuízo comportamental induzido pela deleção neuronal de NCLX. Estes resultados revelam um novo papel do NCLX como modulador do metabolismo de glicose em astrócitos, capaz de gerar impactos cognitivos. (AU)

• Processo FAPESP: 17/14713-0 - Ca2+ Mitocondrial no Sistema Nervoso Central e Regulação do Metabolismo Energético
• Beneficiário: João Victor Cabral Costa
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado