Mechanistic insights into IGFBP7-mediated IGF1R activation and glycolytic metabolism in acute lymphoblastic leukemia

Autor(es)

Leonardo Luís Artico

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
• Data de defesa: 2023-08-18

Membros da banca

José Andrés Yunes; Carmen Haider; Céline Marques Pinheiro; Fabio Papes; Giselle Zenker Justo

• Orientador: José Andrés Yunes

Resumo

A Leucemia Linfoide Aguda (LLA) é a principal neoplasia que acomete crianças e adolescentes. Embora as taxas de cura atingiram 90% na última década, 20 a 30% dos pacientes ainda apresentam recaída da doença e alguns apresentarão sequelas ao longo prazo, incluindo uma segunda malignidade. Logo, a descoberta de novos alvos e estratégias terapêuticas são ainda necessárias. Insulina e os fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGFs) são fatores mitogênicos e de pró-sobrevivência para muitos tipos celulares, incluindo LLA. IGFs circulantes são ligados por IGF Binding Proteins (IGFBPs) que regulam sua ação. IGFBP7 é uma proteína relacionada ao IGFBP (IGFBP-rP) que, em contraste com outros IGFBPs/IGFBP-rPs, apresenta alta afinidade pela insulina comparada aos IGFs e demonstrou ligar-se também ao receptor de IGF1 (IGF1R). O papel do IGFBP7 no câncer é controverso: em alguns tumores ele foi relatado como um oncogene, enquanto em outros como um supressor de tumor. Na LLA infantil, alta expressão de IGFBP7 foi associada a um pior prognóstico. Aqui, primeiramente mostramos que IGFBP7 exerce efeitos mitogênicos autócrinos na LLA, que foram dependentes de insulina/IGF. O knockdown de IGFBP7 ou a neutralização mediada por anticorpo resultou em atenuação significativa da viabilidade celular da LLA in vitro e na progressão da leucemia in vivo. Ainda, mostramos que IGFBP7 prolonga a retenção de IGF1R na superfície das células sob estimulação com insulina/IGF1, resultando na fosforilação sustentada de IGF1R, IRS, AKT e ERK1/2. Em segundo lugar, comprovamos que a ativação sustentada do eixo IGF1R-PI3K-Akt, mediada por IGFBP7, coincide com a regulação positiva de GLUT1, melhorando o metabolismo glicolítico da LLA. A neutralização de IGFBP7 com um anticorpo monoclonal (clone C311) ou a inibição farmacológica da via PI3K-Akt demonstraram anular esse efeito, restaurando os níveis fisiológicos de GLUT1 na superfície celular. Em conclusão, destacamos que IGFBP7 desempenha um papel oncogênico na LLA, promovendo a permanência do IGF1R na superfície celular, prolongando a estimulação da insulina/IGFs e aumentando o metabolismo glicolítico através do eixo IGF1R-Akt-GLUT1. Os efeitos celulares e metabólicos descritos aqui revelam um papel até então desconhecido para IGFBP7 na LLA, abrindo portas para investigações futuras (AU)

• Processo FAPESP: 19/04943-3 - Ação de IGFBP7 sobre as vias TGFb/p53 e a resistência aos corticóides na Leucemia Linfoide Aguda
• Beneficiário: Leonardo Luís Artico
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado