Inibição da sintese de oxido nitrico em ratos wistar: efeitos sobre a morfologia e a função cardiacas

Autor(es)

Heitor Moreno Junior

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas
• Data de defesa: 1995-09-26

Membros da banca

Gilberto De Nucci

• Orientador: Gilberto De Nucci

Resumo

Esta tese tem por objetivos avaliar, em ratos Wistar, os efeitos das inibições aguda e crônica da síntese de óxido nítrico (NO) sobre a morfologia e a função cardíacas. Estudamos ainda os efeitos da inibição da enzima conversora de angiotensina pelo maleato de enalapril sobre as alterações cardíacas induzidas pela inibição crônica da síntese de NO. Inibicão crônica da síntese de NO: Foram estudados 5 grupos experimentaisCONTROLE; 2K-1 C, ratos submetidos à estenose de artéria renal; L-NAME, ratos tratados com 65 mg/kg/dia via oral de NüI-nitro-L-arginina metil éster (LNAME), inibidor da síntese de NO; 2K-1C+L-NAME: ratos submetidos àestenose de artéria renal e recebendo 65 mg/kg/dia de L-NAME via oral; DNAME: ratos tratados com 65 mglkg/dia de I-nitro-D-arginina metil éster (DNAME), enantiômero inativo do L-NAME, por via oral. Acompanhamos semanalmente o peso corporal (PCorp) e a pressão arterial de cauda (PAC). A massa cardíaca foi determinada em subgrupos de animais sacrificados após 2, 4 e 8 semanas de estudo. Na oitava semana, animais dos grupos CONTROLE e L-NAME tiveram seus corações isolados e, utilizando-se a preparação de Langendorff, avaliamos a capacidade- de desenvolvimento de pressão intraventrícular e o fluxo coronariano (<I>Cor). Os corações dos animais dos 5 grupos foram também submetidos à avaliação histológica com microscopia ótica. Resultados: L-NAME induziu hipertensão que alcançou resposta máxima na 5~ semana de estudo. Somente após a 6~ semana, a PAC dos ratos 2K-1C foi significantemente maior que nos animais recebendo L-NAME. O desenvolvimento de pressão intraventricular foi significativamente menor no grupo L-NAME que no grupo CONTROLE, sugerindo menor capacidade contrátil no primeiro grupo. O grupo L-NAME apresentou fluxo coronariano diminuído em relação ao grupo CONTROLE. Não observamos diferenças quanto à pressão diastólica final do VE e à freqüência cardíaca entre os dois grupos estudados. O PCRelat e o PVERelat foram maiores nos grupos 2K-1C e 2K-1 C+L-NAME que nos grupos CONTROLE e L-NAME nas avaliações de 2 e 4 semanas. Na8~ semana, o PCRelat e o PVERelat no grupo L-NAME foram maiores que nos animais CONTROLE e semelhantes aos dos grupos 2K-1 C e 2K-1C+L-NAME. À avaliação histológica, nos grupos CONTROLE e D-NAME nenhum coração foi classificado como alterado. No grupo 2K-1 C houve uma baixa incidência de alterações miocárdicas. Entretanto, os animais tratados com L-NAME desenvolveram alterações no mio:;árdio cuja severidade foi tanto maior quanto mais prolongado o tratamento. Embora a pressão arterial tenha aumentado de forma semelhante nos 3 grupos de animais hipertensos, os ratos tratados com L-NAME mostraram lesões cardíacas mais severas e extensas, indicando que não apenas os níveis de pressão arterial elevados devem ser responsáveis pelas mesmas. Áreas de necrose miocárdica foram encontradas precocemente (2! semana) no grupo L-NAME, período em que a hipertrofia ventricular esquerda (HVE) não havia ainda se desenvolvido neste grupo. Assim, estes achados e o fluxo coronariano diminuído ao final de 8 sema'nas de tratamento com L-NAME, apontam a isquemia como causa das alterações supra,-citadas nos animais tratados com L-NAME. Concluímos que a inibição crônica da síntese de NO causa isquemia miocárdica por redução de fluxo coronariano com necrose de miofibrilas e fibrose intersticial que podem representar o substrato morfológico para a contratilidade miocárdica diminuída neste modelo experimental de HA. Efeitos do enalapril sobre as alteracões induzidas pela inibicão crônica da síntese de NO: Foram estudados 4 grupos experimentais- CONTROLE; L . NAME, ratos tratados com 65 mglkg/dia via oral de L-NAME; L-NAME+ENAL: ratos recebendo simultaneamente 65 mg/kgldia de L-NAME e 25 mllkg/dia de maleato de enalapril, por via oral; ENAL: ratos tratados com 25 mglkg/dia de maleato por via oral. Acompanhamos o peso torporal (PCorp) e a pressão arterial de cauda (PAC) por 8 semanas, além de avaliarmos o peso cardíaco (PCRelat) e do ventrículo esquerdo. (PVERelat) ao final da 8! semana, Realizamos ainda o estudo funcional com o coração isolado e a avaliação histológica, como descritos anteriormente Resultados Enalapril evitou a hipertensão arterial após a 2 semana, bem como o desenvolvimento de hipertrofia ventricular esquerda. Não impediu o comprometimento do fluxo coronariano, nem o aparecimento de lesões isquêmicas no miocárdio. Entretanto, impediu a instalação da disfunção contrátil causada por L-NAME. Concluímos que, neste modelo, dois mecanismos fisiopatológicos distintos são responsáveis pelos achadcs: 1- a atividade aumentada do sistema renina angiotensina elou a menor produção de cininas relacionada(s) com os níveis de pressão arterial elevados e a HVE; 2- a inibição da síntese de NO relacionada com alterações a nível de circulação coronariana e provavelmente com as lesões miocárdicas encontradas. Inibicão aauda da síntese de NO: Visando esclarecer a origem (reparativa ou proliferativa) da intensa fibrose miocárdica observada na administração crônica da síntese de NO, realizamos experimentos agudos com os seguintes grupos de ratos:1- Animais submetidos ao tratamento com L-NAME 65 mg/kg/dia por via oral por 2 dias, com avaliação histológica dos corações após esse período; 2Anim~is submetidos à infusão endovenosa in bolus de diferentes doses de L NAME: 0,5 - 1,5 - 5,0 - 15,0 e 45,0 mg/kg. Após 2 dias, os animais eram sacrificados e os corações submetidos a estudo histológico. Outros dois gru~os de animais foram avaliados funcionalmente: 3- Ratos em que se avaliou o comportamento da pressão arterial (PAM) após a administração endovenosa in bolus de L-NAME nas mesmas doses crescentes utilizadas para estudo histológico e de D-NAME 45,0 mg/kg; 4- Ratos cujos corações foram estudados funcionalmente (preparação de Langendorff) para avaliação dos efeitos da administração de L-NAME e de D-NAME 45,0 mg/kg sobre o fluxo coronariano. Nossos resultados permitiram concluir ser a fibrose induzida pela inibição crônica da síntese de NO um fenômeno reparativo, tendo por causa primária a necrose miocárdica, provavelmente de origem isquêmica e secundária ao comprometimento do fluxo coronariano (AU)

• Processo FAPESP: 92/05072-1 - Inibição da síntese de óxido nítrico em ratos: efeitos sobre a pressão arterial e a morfologia do coração
• Beneficiário: Heitor Moreno Junior
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado