Lipopolissacarídeo no início do período pré-natal como modelo experimental de autismo e prejuízos dopaminérgicos estriatais

Autor(es)

Thiago Berti Kirsten

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia (FMVZ/SBD)
• Data de defesa: 2012-08-16

Membros da banca

Maria Martha Bernardi; Daniel Wagner Hamada Cohn; Luciano Freitas Felicio; João Palermo Neto; Elizabeth Teodorov

• Orientador: Maria Martha Bernardi

Resumo

O transtorno do espectro autista atinge uma em cada 150 crianças. Sua etiologia ainda é desconhecida, apesar de fortes evidências de fatores genéticos e recentes achados de interferências ambientais, particularmente a ativação imune materna durante a gestação. Em nossos estudos prévios expusemos ratas Wistar no início da gestação ao lipopolissacarídeo (LPS), que mimetiza uma infecção bacteriana (100 µg/kg, intraperitoneal [i.p.], no dia gestacional [GD] 9,5) e observamos prejuízos no comportamento de brincar da prole masculina. Sabendo que esse teste é classicamente usado para avaliação de modelos animais de autismo e da ligação do autismo com fatores ambientais, propusemos que nosso modelo seria um modelo animal de autismo. Para avaliar essa possibilidade, foi objetivo do presente trabalho estudar se nosso modelo de LPS pré-natal (100 µg/kg, i.p., no GD 9,5) causaria os outros sintomas típicos de autistas: anormalidades na comunicação (avaliado pelo teste da vocalização ultrassônica), comportamentos repetitivos e inflexibilidade cognitiva (teste de alternação espontânea no labirinto em T), ausência de demonstração de medo em situações potencialmente perigosas (estímulo olfativo aversivo do odor de gato) e hiperatividade (atividade geral em campo aberto). Visto que alguns autistas apresentam níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias e cortisol, bem como neuroinflamação, foram quantificados os níveis de IL-1β, TNF-α e corticosterona séricos, e estudado os astrócitos e micróglia do estriado e bulbo olfatório. Outro objetivo deste trabalho foi estudar os mecanismos centrais associados ao LPS pré-natal, especialmente o sistema dopaminérgico (expressão gênica e proteica de tirosina hidroxilase e receptores dopaminérgicos D1a e D2) do estriado e bulbo olfatório, baseado nos nossos achados prévios de redução de dopamina nessas regiões cerebrais. Também foram avaliados os níveis séricos de corticosterona, o desempenho reprodutivo e o tecido placentário nas mães expostas ao LPS durante a gestação. Por fim, sabendo que o autismo é mais prevalente em homens do que em mulheres, foram avaliadas também as fêmeas expostas pré-natalmente ao LPS: comportamento de brincar, interação social adulta e níveis séricos de corticosterona. A exposição pré-natal ao LPS prejudicou a comunicação, a cognição, a demonstração de medo em situações potencialmente perigosas, além de induzir comportamentos repetitivos/restritos e elevação dos níveis de IL-1β na prole masculina de ratas; as fêmeas não apresentaram os prejuízos observados nos machos. Esses achados sugerem fortemente que nosso modelo de LPS pré-natal induziu comportamentos do tipo autismo em ratos, corroborando com a hipótese dos fatores ambientais no autismo. Acrescenta de maneira inédita um modelo que mimetiza uma infecção bacteriana no início da gestação como indutor do autismo. Mais ainda, a redução da expressão proteica de tirosina hidroxilase estriatal causada pelo LPS pré-natal inclui a hipoatividade do sistema dopaminérgico estriatal como um possível aspecto para explicar o autismo. A elevação nos níveis de corticosterona, prejuízo no desempenho reprodutivo e danos no tecido placentário das ratas ajudaram no entendimento da gênese dos prejuízos na prole. O estabelecimento do modelo experimental de autismo com o LPS pré-natal significa um passo importante para o entendimento dessa desordem e pode auxiliar também na busca por eventuais tratamentos, baseados nas alterações neuroimunes encontradas. (AU)

• Processo FAPESP: 08/53861-5 - Efeitos comportamentais, imunes e moleculares da administração pré-natal de lipopolissacarídeo na prole masculina de ratas
• Beneficiário: Thiago Berti Kirsten
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado