Determinação do efeito da inativação do gene proteína ligante do enhancer CCAAT (C/EBPa) na hematopoese de animais transgênicos PML-RARa

Resumo

A Leucemia Promielocítica Aguda (LPA) se caracteriza pelo acúmulo de células leucêmicas na medula óssea (mo), que apresentam um bloqueio na diferenciação mielóide no estágio de promielócitos. A maioria dos casos de LPA envolve a translocação cromossômica entre o locus gênico do receptor a do ácido retinóico (RARa) no cromossomo 17 e, o locus da proteína Pml no cromossomo 15, o que leva à formação da proteína de fusão PML-RARa. Animais transgênicos nos quais o gene de fusão PML-RARa é expresso sob o controle da região promotora do gene da catepsina G humana desenvolvem uma forma de leucemia aguda semelhante a LPA humana. Super-expressão da proteína PML-RARa em células U-937 (células precursoras hematopoiéticas) causa a diminuição da capacidade de ligação do fator CCAAT enhancer binding protein (C/EBPa) ao DNA. Ademais, a expressão do PML-RARa foi capaz de abolir a ativação do C/EBPa induzida pelo ATRA. Estes dados sugerem que a proteína de fusão PML-RARa exerce um efeito dominante negativo sobre a função do C/EBPa. Considerando essa hipótese pretende-se nesse trabalho, determinar se a inativação do C/EBPa em animais transgênicos PML-RARa causa aumento na freqüência e/ou a aceleração da fase leucêmica (LPA), analisar os efeitos da expressão da oncoproteina PML-RARa associada ou não à inativação do C/EBPa na hematopoese e na expressão de genes associados à diferenciação celular. (AU)