Ativação do sistema imune na Paracoccidioidomicose pulmonar. Fatores do fungo e do hospedeiro que influenciam na gravidade da doença

Resumo

Paracoccidioidomicose (PCM) é a mais importante micose endêmica da América Latina. Nosso laboratório desenvolveu um modelo murino isogênico de PCM no qual, camundongos A/Sn desenvolvem padrão de infecção que mimetiza a doença humana benigna (respostas imunológicas que favorecem a imunidade celular) enquanto que camundongos B10.A apresentam a forma progressiva e disseminada da doença (ativação preferencial de linfócitos B e imunidade celular comprometida). Este padrão de reatividade imunológica levou-nos a postular que o paradigma Th1/Th2 de resposta imune poderia ser aplicado para explicar os padrões de resistência e susceptibilidade na PCM experimental. Estudos sobre citocinas, principalmente no modelo pulmonar de infecção, confirmaram que a produção de IFN-y, TNF-a e IL-12 estava associada a resistência, embora mecanismos imunológicos mais complexos, não mediados por células Th1/Th2, estivessem ligados à susceptibilidade genética à infecção pelo P. brasiliensis. Estamos agora propondo estudos adicionais em nosso modelo pulmonar de PCM. Pretendemos expandir nossos estudos sobre a influência de algumas células e mediadores da imunidade inata (macrófagos, células NK, óxido nítrico, IL-10, leucotrienos, lípides de P. brasiliensis, TLR-4 e quimiocinas) na imunidade adaptativa e gravidade da PCM pulmonar. Nós também pretendemos ampliar nossos conhecimentos sobre a função dos lifócitos TCD4 e TCD8 na imunoproteção contra a infecção pelo P. brasiliensis. Diversos enfoques experimentais, linhagens genéticas de camundongos assim como diversas imunomanipulações serão utilizados para alcançarmos um melhor entendimento sobre os mecanismos imunoprotetores na PCM pulmonar. Após a infecção com um milhão de leveduras do P. brasiliensis, os camundongos serão estudados quanto ao número de fungos viáveis presentes nos pulmões, fígado e baço, a produção de isótipos específicos, a reação de hipersensibilidade do tipo tardio, aos níveis de citocinas (hepáticas e pulmonares) e histopatologia de órgãos. Além disso, serão também conduzidos estudos sobre a composição celular de lavados branco-alveolares e dos linfócitos infiltrantes de lesões pulmonares. Quando necessário, o estado de ativação destas células será avaliado pela caracterização da expressão de moléculas de adesão e co-estimulatórias além da determinação da sua capacidade de secretar mediadores pró- e anti-inflamatórios. (AU)