Ação da CCL2 e IL-8 na sobrevivência e proliferação da leucemia linfóide aguda pediátrica, em sistema de co-cultura com células do estroma da medula óssea

Resumo

A evolução do câncer depende da interação do tumor com o contexto celular do hospedeiro (microambiente tumoral). Esta interação é recíproca: o tumor estimula o seu microambiente e este último potencializa a sobrevivência, proliferação e invasividade tumoral. As células do estroma da medula óssea favorecem a sobrevivência e resistência da Leucemia Linfóide Aguda (LLA) contra os quimioterápicos. Ainda não se conhecem quais as moléculas e mecanismos pelos quais o microambiente é estimulado e colabora com a progressão e proteção das células de LLA alojadas na medula. Em trabalho preliminar identificamos vários genes que são ativados nas células endoteliais do estroma da medula quando estimuladas pela LLA. Entre estes genes, notou-se alta ativação das quimiocinas CCL2 e IL-8, ligantes dos receptores CCR2 e CXCR1/2, respectivamente. A expressão do CCR2 foi encontrada em 27-55%, dependendo da isoforma, das LLA presentes em dados públicos de microarranjos. A expressão destas quimiocinas no microambiente da medula pode contribuir diretamente com a LLA, ou indiretamente, pela indução de angiogênese. O presente projeto pretende estudar estas hipóteses através de ensaios (i) de co-cultura de células do estroma com blastos leucêmicos de 20 casos prospectivos de LLA, avaliando o efeito de anticorpos neutralizantes contra CCL2 ou IL-8 ou de um antagonista do CXCR2 (SB225002), bem como o efeito da adição de CCL2 ou IL-8 ao meio; e através do (ii) estudo da ativação de vias de transdução de sinal em células LLA CCR2+ estimuladas com CCL2. (AU)