Investigação das propriedades adesivas e vias de sinalização de neutrófilos e plaquetas, e seu papel em doenças inflamatórias

Resumo

Nossos estudos anteriores estabeleceram que as propriedades adesivas aumentadas de leucócitos e células vermelhas têm papel fundamental na anemia falciforme (AF), uma doença caracterizada por um estado crônico de inflamação. No projeto atual, temos o objetivo de entender melhor as vias de sinalização envolvidas na adesão neutrofílica e como as alterações nestas vias podem participar na inflamação. Adicionalmente, planejamos ampliar os nossos estudos para investigar o papel da adesão plaquetária em AF e o papel da adesão neutrofílica e vias de sinalização envolvidas em outra doença inflamatória clássica, artrite reumatóide (AR). Resultados dos nossos estudos anteriores sugerem que a adesão neutrofílica aumentada em AF possa ser mediada por alterações na via AMPc/ proteína kinase dependente em AMPc (PKA). O papel da sinalização AMPc-PKA na adesão de leucócitos é pouco conhecido. Assim, a primeira parte deste projeto pretende investigar os efeitos da ativação da via AMPc/PKA na adesão de neutrófilos normais, particularmente estudando o efeito nas propriedades adesivas dos neutrófilos e a expressão de moléculas de adesão. Nossos dados preliminares sugerem que as propriedades adesivas de plaquetas estão aumentadas em AF, portanto, investigaremos as propriedades adesivas e a expressão das moléculas de adesão de plaquetas de indivíduos controles e indivíduos AF e, mais uma vez, estudaremos o papel da sinalização por nucleotídios cíclicos nesta adesão alterada. Finalmente, baseadas em nossos estudos que demonstram o papel das propriedades adesivas de leucócitos e células vermelhas na inflamação de AF, planejamos ampliar os nossos estudos para investigar a expressão e função de moléculas de adesão nos neutrófilos de pacientes com AR, pois os neutrófilos são encontrados em números muito elevados no liquido sinovial destes indivíduos. Adicionalmente, pretendemos estudar a expressão e função destas moléculas durante a diferenciação neutrofílica de células tronco hematopoéticas CD34+ oriundas destes pacientes. Em conclusão, este estudo é essencial para melhorar o entendimento do papel da adesão de neutrófilos e plaquetas nas doenças inflamatórias e definir algumas das vias de sinalização que estejam envolvidas nestes processos. Estas informações permitirão a identificação de novos alvos terapêuticos para possíveis tratamentos de doenças caracterizadas por um estado inflamatório crônico. (AU)