Mecanismos de sinalização de cálcio intracelular na Modulação da Apoptose e da Autofagia

Resumo

O presente projeto visa dar continuidade à investigação sobre os mecanismos de sinalização intracelular para a resposta celular e funcional em diferentes sistemas. Busca-se compreender o papel do cálcio intracelular na sinalização, em especial o cálcio estocado em organelas intracelulares. Além disso, entender como as vias de sinalização de cálcio intracelular podem estar vinculadas à função de células do sistema nervoso central, de músculos lisos do sistema gastrointestinal e em modelos celulares imortalizados. Em estudos anteriores do nosso laboratório evidenciamos que a sinalização de cálcio é importante na modulação de vias de sinalização apoptótica. No entanto, pouco se sabe sobre o papel da interação entre o retículo endoplasmático (RE) e mitocôndria na apoptose e especialmente do papel do RE na morte celular. O presente projeto propõe-se a estudar como o cálcio do RE, especialmente a partir da liberação pela via do IP3 e ativação de seus receptores (IP3R), pode induzir ou inibir a apoptose. Além disso, investigará os mecanismos de interação entre estes receptores e a proteína pró-apoptótica Bax, que como já mostramos, altera os estoques de cálcio intracelulares. Outro aspecto importante será mostrar como o RE e o acúmulo de cálcio nesta organela são importantes não só para a apoptose, mas também para a autofagia, que tem sido descrito como um mecanismo essencial das células ativado mediante situações de deprivação. Por isso, no presente projeto, a sinalização de cálcio, a dinâmica de preenchimento e acúmulo de cálcio no RE serão estudados frente aos mecanismos de indução autofágica. Será investigado o papel dos IP3R na inducação da apoptose ou da autofagia, dependendo dos estímulos, tipos celulares e condições de deprivação. Um outro aspecto importante sobre a sinalização de cálcio e as vias apoptóticas ou autofágicas diz respeito ao estudo de estoques lisossomais ou compartimentos ácidos na indução da apoptose e da autofagia. Assim, buscaremos a comprensão da via de sinalização do NAADP, um novo mensageiro intracelular capaz de mobilizar estoques de compartimentos ácidos em sistemas celulares em mamíferos. Os estudos dos mecanismos de sinalização de cálcio na apoptose e na autofagia são fundamentais para a compreensão dos mecanismos de morte celular frente a diferentes patologias e estímulos. Além disso, a autofagia tem sido descrita mais recentemente como um importante mecanismo de sobrevivência das células ou de resistência em células tumorais. Como este mecanismo depende eminentemente do RE, acreditamos que o nosso trabalho poderá elucidar importantes aspectos da relação entre a sinalização de cálcio, morte celular e autofagia, visando apresentar elementos importantes na busca do tratamento de doenças neurodegenerativas, envelhecimento e câncer, onde estes mecanismos estão presentes. (AU)