Atividade antitumoral de compostos paladaciclos em linhagem celular estabelecida de osteossarcoma humano: vias de sinalizacao de calcio na morte celular programada e autofagia.

Resumo

No Brasil, desde 2003, as neoplasias malignas constituem-se na segunda causa de morte na população, representando quase 17% dos óbitos de causa conhecida. Estes dados indicam que é necessário ainda o desenvolvimento de novos fármacos antineoplásicos mais eficazes no controle destas doenças. Diante disto, neste projeto daremos continuidade aos estudos envolvendo a caracterização da atividade antitumoral de um novo composto paladaciclo ferroceno, o qual foi sintetizado e patenteado pelo nosso grupo de estudos. Estes compostos, em especial o paladaciclo ferroceno 1:2 (PF12) tem demonstrado importante atividade antileucêmica em inúmeros estudos in vitro. Desta forma, neste projeto avaliaremos os efeitos deste composto em uma linhagem tumoral estabelecida de osteossarcoma humano, denominada SaOS-2, a qual é altamente resistente aos antineoplásicos utilizados atualmente na clínica médica. Daremos ênfase aos processos de morte celular programada e autofagia, pois este último processo tem sido considerado por muitos cientistas como um importante mecanismo de resistência de células tumorais à quimioterapia antineoplásica. Portanto, além da ocorrência dos processos de morte celular apoptótica e autofagia, avaliaremos como as vias de sinalização mediadas pelo cálcio modulam estes processos. O envolvimento de organelas, como lisossomos, no controle da morte celular será também nosso foco de estudo, pois além da autofagia finalizar nestas organelas, estudos demonstram que esta via de disparo de morte celular é independente do controle da p53, uma proteína supressora de tumor envolvida tanto no controle da apoptose assim como da autofagia. Além disso, estudos anteriores demonstraram que o PF12 apresenta propriedades lisossomotrópicas, sugerindo assim uma interferência direta no processo autofágico. A importância de outras organelas como mitocôndria também será avaliada através de estudos de potencial de membrana e liberação de fatores pró-apoptóticos para o citosol. (AU)