Adrenoceptores alfa-1A, seus ligantes e eficácias colaterais

Resumo

As catecolaminas endógenas noradrenalina e adrenalina controlam importantes funções fisiológicas através da ativação de adrenoceptores alfa-1 (α1-ARs). Tem crescido o interesse no desenvolvimento de agonistas seletivos de α1A-ARs uma vez que esses compostos são bons candidatos para o tratamento da incontinência urinária, da enxaqueca e da insuficiência cardíaca congestiva. Uma vez que tem sido demonstrado que a eficácia de um ligante é um parâmetro contextul varia segundo a via de sinalização disparada pela ativação de um receptor, é importante sejam conhecidas que as múltiplas eficácias colaterais de um ligante disparar vias de sinalização, especialmente para ligantes que interagem com receptores acoplados à proteína G, os quais muitas vezes usam vias de sinalização pleiotrópicas. O presente projeto propõe que sejam determinadas as eficácias colaterais dos principais ligantes seletivos de α1A-ARs (agonistas e antagonistas) induzirem formação de inositol trifosfato, fosforilação de ERK1/2, recrutamento de ß-arrestina, internalização, despolarização da membrana e transientes de Ca2+ intracelulares em células HEK 293 transfectadas com α1A-ARs humanos. O desenvolvimento do presente projeto permitirá que novos paradigmas relacionados à farmacologia dos ligantes de α1A-ARs sejam estabelecidos ao investigar se o conceito de "eficácia colateral" variável aplica-se ou não a esta importante classe de receptores farmacológicos e aos seus ligantes. Ao mesmo tempo, os resultados experimentais do presente projeto de pesquisa fornecerão subsídios para o desenvolvimento racional de terapêuticas novas e aperfeiçoadas de importantes patologias como a insuficiência cardíaca congestiva, incontinência urinária, enxaqueca e a hipertrofia prostática. (AU)