Dualidade funcional do FGF2 (Fibroblast Growth Factor 2) no controle do ciclo celular: mitógeno e supressor de tumor

Resumo

Recentemente descrevemos pela primeira vez a ação dual de FGF2 (Fibroblast Growth Factor 2) em células malignas dependentes dos oncogenes ras, envolvendo disparo das vias mitogênicas de ERK-MAPK e de PI3K e, também, iniciação de uma via nova, mediada por FGFR-TyrKinase→RhoA-GTP, que bloqueia o ciclo celular e causa senescência. Esta dualidade contraria a noção de que FGF2 é oncogênico, sugerindo que pode ativar mecanismos supressores de tumor e inibir a proliferação maligna irreversivelmente. Para avançar no estudo deste fenômeno propomos uma hipótese geral para a ação dual de FGF2 no ciclo celular, promovendo a transição GO→G1→S e inibindo G2→M. A inibição de G2→M é reversível em células normais e citotóxica em malignas. Esta hipótese inclui também as seguintes hipóteses complementares: a) Ciclina D1 complementa a ação oncogênica de Ras; b) a ação citotóxica de FGF2 não depende das vias supressoras de tumor de pRb e de p53. A análise experimental deste conjunto de hipóteses envolverá 2 linhagens celulares de camundongo e 2 de humanos, transformadas pelo oncogene K-ras ou pela quimera ER-rasV12, cujo produto, ER-RasV12, é induzível por hidroxi-tamoxifen. A abordagem total compreenderá, de um lado, modelagem matemática e simulação do ciclo celular em computador e, de outro, análise experimental da dinâmica do ciclo celular por citômetro de fluxo. A meta de longo prazo é um modelo de resolução em múltipla escala indo das vias moleculares de sinalização ao fluxo das células através das fases do ciclo celular. Além das vias funcionais o projeto também contempla a análise das vias de interação física das isoformas de FGF2 de 18 e 22kDa com FGFRs e proteínas intracelulares. (AU)