Regulacao traducional mediada pela proteina "impact"

Resumo

O controle da síntese proteica por fosforilação da subunidade alfa do fator de início de tradução 2 (eIF2a) tem papel central em processos fisiológicos normais em eucariotos e alterações nesta via de sinalização levam a condições patológicas importantes em humanos. GCN2, uma das quatro quinases de eIF2a em mamíferos, é ativada em condições de carência de amino ácidos essenciais (IAA). Em roedores, GCN2 controla o comportamento alimentar frente a dietas pobres em IAA, levando a fosforilação de eIF2a no córtex piriforme anterior, e desencadeando uma resposta de rejeição a alimentos pobres nesses amino ácidos. GCN2 e a fosforilação de eIF2a controlam memória hipocampal em camundongos. A proteína IMPACT, caracterizada por nosso grupo, inibe a ativação de GCN2, presumivelmente por ligar-se a GCN1, um ativador de GCN2. IMPACT é preferencialmente expressa em neurônios, e extremamente abundante no hipotálamo, área envolvida na manutenção da homeostase, sugerindo que IMPACT seja importante para bloquear a atividade de GCN2 nesta região do SNC. Em vista da relevância de mecanismos de regulação tradicional em neurônios, do envolvimento de GCN2 em processos fisiológicos envolvendo o sistema nervoso central e da prevalência da proteína IMPACT, inibidor de GCN2, em neurônios, este projeto tem como objetivos: a) caracterização molecular do mecanismo de inibição de GCN2 por IMPACT; b) determinação da função de IMPACT na fisiologia neuronal, e c) estabelecimento de modelo animal desprovido de IMPACT. (AU)