Administração prolongada do ácido 13 cis-retinóico (isotretinoína) em camundongos machos adolescentes: comportamentos emocionais e níveis de RNA mensageiro de vários receptores de serotonina centrais

Resumo

O ácido 13-cis-retinóico (isotretinoina, 13-cis-RA) é um retinóide sintético quimicamente semelhante à vitamina A. Desde sua aprovação pelo FDA em 1982, tem sido amplamente utilizado por via oral para o tratamento de formas severas de acne, sendo considerado "um dos maiores sucessos em dermatologia" (Ellis e Krach, 2001). Como a acne vulgar afeta aproximadamente 85% de jovens entre 12 a 24 anos e é a reclamação prevalente encontrada pelos dermatologistas (Fleischer et al., 2003; James, 2005), seu uso nesta faixa etária é muito disseminado. O tratamento com isotretinoina para esta indicação é prolongado, geralmente durante 4 a 6 meses até se obter uma dose acumulada final de 120 mg/kg (Strauss et al., 1984). Ela atua primariamente diminuindo o tamanho da glândula sebácea e reduzindo a produção de sebo, inibindo assim o crescimento da bactéria P. acnes e conseqüentemente reduzindo a inflamação, porém seu exato mecanismo de ação não é conhecido (Clarke et al., 2007). Apesar do sucesso dermatológico, dados clínicos indicam que sua administração está relacionada à incidência de depressão em aproximadamente 5% dos pacientes. Altas doses de vitamina A podem causar numerosos efeitos neurológicos e mentais incluindo sintomas de agressividade, mudança de personalidade, depressão, déficit de concentração, sintomas psicóticos, tristeza e sentimento de culpa (McCance-Katz e Price, 1992; Ellis e Krach, 2001; Wooltorton, 2003), porém como isto ocorre ainda é desconhecido. Assim, devido à alta lipossolubilidade da droga e a ampla distribuição dos receptores de ácido retinóico no cérebro (incluindo áreas límbicas), o uso crônico da isotretinoina parece interferir em sistemas de neurotransmissão que poderiam predispor o indivíduo ao desenvolvimento de distúrbios psiquiátricos. O sistema serotoninérgico central possui um papel crucial na modulação de estados emocionais. Anormalidades neste sistema de neurotransmissão são encontradas em pacientes com transtornos de humor e ansiedade, sendo portanto um alvo primário para drogas que tratem eficazmente esses transtornos. Assim, nossa hipótese, que motivou o presente projeto, é que a isotretinoina produza alterações ainda não relatadas sobre o sistema serotoninérgico cerebral in vivo. Iremos então avaliar os efeitos da administração prolongada (6 semanas, 1 mg/kg, ip) de 13-cis-RA em comportamentos emocionais de camundongos machos adolescentes. Adicionalmente, quantificaremos os níveis de RNAm dos receptores serotoninérgicos 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3A, 5-HT4, 5-HT5A, 5-HT5B, 5-HT6 e 5HT7, da proteína transportadora da serotonina (5-HTT) e da enzima de síntese da serotonina (TPH2) em diversas áreas cerebrais (córtex pré-frontal, hipocampo, amígdala, hipotálamo e mesencéfalo). Pretendemos assim, estabelecer um modelo em camundongos para verificar os efeitos indesejáveis na esfera emocional do uso terapêutico de 13-cis-RA e identificar relações entre as alterações comportamentais induzidas por sua administração prolongada e as possíveis alterações moleculares transcricionais referentes ao sistema serotoninérgico cerebral. (AU)