Estudo da função de ARHGAP21 na via de sinalização SDF-1/CXCR4 e sua relação com a hematopoiese ineficaz nas sindromes mielodisplásicas

Resumo

A medula óssea é constituída por microambientes específicos denominados "nichos". O nicho osteoblástico é responsável pela manutenção das células tronco hematopoiéticas mais primitivas em um estado quiescente, enquanto o nicho vascular mantém células tronco e progenitoras proliferando e prontas para iniciarem seu processo de diferenciação. Recentemente, o fator SDF-1 (Stromal derived factor-1) ou CXCL12 foi identificado como um importante fator quimioatrativo produzido por células da medula óssea. Sua ação sobre seu receptor CXCR4, expresso por células hematopoiéticas, desempenha função primordial na migração, retenção e desenvolvimento dos progenitores hematopoiéticos na medula óssea. As síndromes mielodisplásicas (SMD) são desordens hematopoiéticas clonais caracterizadas por hematopoiese ineficaz, citopenias periféricas, displasia e propensão à transformação para leucemia mielóide aguda (LMA). Como são manifestações que acometem principalmente idosos, sua incidência deverá se elevar nos próximos anos devido ao aumento da expectativa de vida. Já foi demonstrado que células progenitoras CD34+ de pacientes com SMD de baixo risco não são atraídas por gradiente de SDF-1 apesar de expressarem CXCR4 em níveis comparáveis aos de doadores sadios. Células leucêmicas mielóides e linfóides expressam CXCR4 e através disso atingem locais protegidos na MO, onde passam a secretar citocinas que seqüestram precursores hematopoiéticos sadios em nichos medulares anômalos, prejudicando sua manutenção. Diante da desregulação da via de sinalização SDF-1/CXCR4 em SMD, torna-se imperativa a busca por novos alvos terapêuticos envolvidos nesta via de sinalização. Neste sentido, nosso grupo identificou o gene que codifica a proteína ARHGAP21, altamente expresso em leucócitos de sangue periférico e em pacientes com LMA, e cujo produto protéico interage com as quinases FAK e PKCz, relacionadas à sinalização de SDF-1. Além disso, a inibição de ARHGAP21 em células leucêmicas mielóides induz morte celular. ARHGAP21 também modula a capacidade de migração celular em glioblastomas através de sua modulação sobre FAK e Cdc42. Estes dados sugerem que ARHGAP21 é um interessante alvo de estudo na sinalização SDF-1/CXCR4 para a melhor compreensão dos fenômenos medulares que influenciam o acometimento das SMD. (AU)