Caracterização da atividade antinociceptiva de moléculas bioativas: estudos pré-clínicos para o desenvolvimento de novos medicamentos analgésicos.

Resumo

Este projeto tem como objetivo aprofundar os estudos sobre o mecanismo de ação da atividade antinociceptiva de moléculas bioativas estudadas até o momento no CPQBA-UNICAMP. Anteriormente foi caracterizada a atividade antinociceptiva de compostos isolados das sementes de Pterodon pubescens Benth, utilizando diferentes métodos experimentais e vias de administração, a fim de observar possíveis diferenças farmacocinéticas e farmacodinâmicas entre os compostos. Diversos mecanismos modulatórios de analgesia foram avaliados especialmente os envolvidos com as vias noradrenérgicas, serotoninérgicas, oxidonitrérgicas, gabaérgicas, colinérgicas e dopaminérgicas, bem como ação em hiperalgesia e alodínia. O estudo para atividade antinociceptiva nos modelos animais desenvolvidos permitiu observar que administrados pela via intraperitoneal (ip): i) os compostos geranilgeraniol (C1) e 6±,7²-diidroxivouacapano-17² oato de metila (C2) produziram atividade antialodínica na fase aguda da dor persistente induzida por CFA (complete Freund´s adjuvant); ii) o composto C1 produziu atividade anti-hipernociceptiva no modelo de dor induzida por carragenina; iii) o composto C2 não apresentou atividade antinociceptiva de forma significativa após o pré-tratamento com PCPA sugerindo que os mecanismos poderiam estar relacionados com a síntese ou liberação de serotonina; iv) o composto C1 não teve atividade antinociceptiva de forma significativa após o pré-tratamento com ondansentron sugerindo a participação em receptores de serotonina 5-HT3, v) o composto C1 não apresentou a atividade de forma significativa após o pré-tratamento com efaroxan sugerindo a participação deste composto sobre receptores imidazólicos I1, e vi) os compostos C1 e C2 não parecem exercer a sua atividade através de receptores 5-HT1A, 5-HT2A, ±2-adrenérgicos, I2 imidazólico, óxido nítrico (NO), GABAA e receptores colinérgicos muscarínicos e nicotínicos, quando avaliados na nocicepção induzida por ácido acético.Esta proposta irá consolidar os estudos em modelos de nocicepção utilizando-se tanto os modelos experimentais já implantados, como também implantar novas metodologias que serão inseridas através de colaboração internacional. O desenvolvimento do trabalho será realizado por uma equipe multicêntrica para a obtenção de amostras e estudos da atividade farmacológica. Além da Divisão de Fitoquímica e Divisão de Farmacologia & Toxicologia do CPQBA haverá a colaboração do Prof. Dr. Angelo de Fatima (UFMG) através do fornecimento de derivados semissintéticos de compostos vouacapânicos, análogos do 6±,7²-diidroxivouacapano-17² oato de metila, para estudos de estrutura-atividade para determinar o análogo vouacapânico com melhor perfil de eficácia e segurança na atividade analgésica. Será dada continuidade ao trabalho em colaboração com o grupo do prof. Dr. Ronaldo A. Pilli do IQ-UNICAMP na avaliação das propriedades antinociceptivas de compostos beta-carbolínicos (harmicina). Os resultados preliminares, submetidos para publicação, demonstraram que a harmicina tem potencial efeito na terapêutica da dor. Dentre o leque de amostras avaliadas, aquelas que demonstrarem melhor ação antinociceptiva nos modelos disponíveis no CPQBA-UNICAMP serão selecionadas para posterior avaliação utilizando métodos para dores crônicas e neuropatias, em colaboração com o Dr. Z. Jim Wang da University of Illinois at Chicago.