Bases da Hipertensão Arterial e de Disfunções Renais Associadas à Doença Renal Policística Autossômica Dominante: Estudo em Modelos Distintos de Deficiência do Gene Pkd1 em Camundongos

Resumo

A doença renal policística autossômica dominante (DRPAD) é a doença renal monogênica mais comum, com uma prevalência estimada de 1:400-1000. Aproximadamente a metade dos pacientes evoluem para doença renal crônica terminal até o final da sexta década de vida. A doença decorre de mutações em um de dois genes, PKD1 (Polycystic Kidney Disease 1) ou PKD2, sendo que 85% dos casos devem-se a mutações em PKD1. Embora apresente uma transmissão genética dominante, várias evidências apóiam um modelo de dois eventos para a formação cística na DRPAD, incluindo a mutação germinativa como primeiro golpe e uma mutação somática no alelo previamente normal como o segundo evento. Estudos mais recentes, por sua vez, sugerem que um terceiro golpe seja necessário para a formação rápida de cistos no rim adulto. A patogênese das manifestações não císticas da DRPAD, contudo, ainda não é bem compreendida. Nesse contexto, as relações entre déficit de concentração renal, disfunções tubulares, declínio da taxa de filtração glomerular (TFG), hipertensão arterial sistêmica e disfunção do sistema óxido nítrico (NO), fenótipos associados à DRPAD, e a haploinsuficiência de Pkd1 e/ou o fenótipo cístico renal ainda são incertas. Neste projeto estudaremos as bases moleculares e celulares dessas alterações utilizando dois modelos animais de deficiência de Pkd1: uma linhagem de camundongos haploinsuficientes para Pkd1 (Pkd1+/-), sem desenvolvimento de formações císticas, e um modelo de camundongo também geneticamente modificado que reproduz fenotipicamente a doença humana, com cistos renais difusos bilateralmente, lesões conseqüentes ao mecanismo de dois (ou três) golpes (Pkd1cond/cond:Balcre). Nossos objetivos específicos incluem, portanto: 1) Analisar a capacidade de concentração renal e o curso da TFG em camundongos Pkd1cond/cond e Pkd1cond/cond:Balcre e em camundongos Pkd1+/+ e Pkd1+/- nas idades de 10-13 semanas e 18-21 semanas; 2) Avaliar a reabsorção tubular de Na+ e K+ nesses animais, nas faixas etárias referidas; 3) Determinar a pressão arterial e as concentrações séricas de renina, vasopressina e aldosterona nesses grupos de camundongos; 4) Caracterizar o sistema renina-angiotensina intra-renal, a taxa de proliferação celular e a taxa de apoptose nos rins de camundongos Pkd1cond/cond e Pkd1cond/cond:Balcre e de camundongos Pkd1+/+ e Pkd1+/-; 5) Analisar as anormalidades potenciais do sistema NO nos dois modelos; e 6) Analisar a reatividade vascular em vasos de resistência em ambos os modelos animais. (AU)