Estudo das vias de sinalização disparadas por CD40 em tumores do colo uterino e seus efeitos biológicos

Resumo

Os tumores do colo uterino são a segunda causa de morte por câncer entre as mulheres brasileiras. Estes tumores têm como principal fator de risco a infecção por Papilomavírus Humano (HPV), vírus de DNA dupla-fita, não envelopados,epiteliotrópicos. Eles infectam pele e mucosa sendo associados tanto a verrugas benignas como com tumores malígnos.Ao infectar células do epitélio, proteínas virais são expressas, sendo que as oncoproteínas E6 e E7 expressas em fases precoces do ciclo viral apresentam uma série de mecanismos de evasão da resposta imune. A importância do sistema imune no controle das infecções por HPV fica clara quando se observam pacientes imunodeficientes. Estes apresentam maior risco de desenvolvimento de lesões malígnas associadas ao HPV. A resposta adaptativa contra antígenos virais em mulheres asintomáticas foi descrita como CD4 Th1, enquanto que mulheres com tumores do colo uterino apresentam células T reguladoras que inibem a resposta anti-viral. Nosso laboratório e outros grupos têm demonstrado que tumores recrutam e determinam o fenótipo de células apresentadoras de antígenos que, por sua vez, induzem resposta reguladora em células T, inibindo a resposta anti-tumoral. Porém nós acreditamos que compreender as etapas que completam esse ciclo pode nos levar a descobrir ferramentas que permitam facilitar terapias convencionais ou até imunoterapias que até então têm tido resultados modestos, senão frustrantes, com esses tumores.As vias de CD40/CD40L são importantes para a ativação de células apresentadoras de antígenos e linfócitos T, respectivamente. Dados da literatura mostram expressão positiva de CD40 em queratinócitos e células dendríticas de tumores associados a HPV. Não há consenso sobre o papel biológico da expressão de CD40 nos tumores, alguns artigos indicam potencial terapêutico para a ativação desta via, enquanto outros indicam essa como marca de resistência a quimioterapia e pior prognóstico. Em modelo experimental, nós observamos efeito terapêutico da ativação de CD40, na presença de linfócitos previamente ativados.O objetivo deste projeto é estudar o estado de ativação da via de CD40 na ausência e presença de agonistas, tanto em queratinócitos de tumores, como no infiltrado tumoral. Além disso, pretendemos verificar se após ativação por ligante de CD40, células apresentadoras de antígenos dos tumores tornam-se capazes de ativar resposta citotóxica em linfócitos T. Com isso esse projeto não apenas irá esclarecer o papel da via de CD40 em tumores do colo uterino, mas poderá contribuir com uma nova ferramenta terapêutica no combate a estes tumores.