Planejamento, Síntese, e Avaliação Farmacológica de novos compostos 1,2,5-oxadiazol-2-óxido úteis como preventivos de aterotrombose.

Resumo

No Brasil, as doenças cardiovasculares contribuem com o aumento da taxa de mortalidade em todas as regiões brasileiras, representando 30% de todos os óbitos do país em indivíduos entre 30 e 69 anos. Entre as doenças cardiovasculares, a aterosclerose apresenta alta prevalência. A doença é progressiva, e caracterizada pelo acúmulo de lipídeos e componentes fibrosos em artérias levando à formação de ateromas. Estes diminuem ou obstruem o calibre dos vasos causando eventos isquêmicos. Há íntima associação entre aterosclerose e aterotrombose. Após a ruptura ou erosão da placa aterosclerótica há extravasamento do conteúdo pró-trombótico na circulação levando à adesão e agregação plaquetária, geração de trombina, fibrina e formação do trombo. Devido à atividade essencial das plaquetas nas doenças tromboembólicas, os fármacos antiagregantes plaquetários possuem importante valor terapêutico como preventivos na aterotrombose reduzindo a morbidade e a mortalidade causadas por doenças aterotrombóticas.O AAS é um dos fármacos antiagregantes mais utilizados na prevenção de aterotrombose. O fármaco inibe a formação de tromboxanos (indutor da agregaçao plaquetária e detentor de propriedades vasoconstritoras). Entretanto, o uso de AAS apresenta uma série de limitações como indução de ulcerações gástricas, fraca inibição da função plaquetária, bloqueio de somente uma via mediada por tromboxano e resposta interpaciente variável ("resistência") com fraca inibição da agregação em alguns pacientes. Uma vez que a terapia com AAS apresenta limitações e efeitos indesejados, a utilização de ferramentas como as modificações moleculares, a exemplo da hibridação, constitui uma estratégia para descoberta de fármacos antiagregantes plaquetários mais efetivos. Nesse contexto, através da atuação de vias bioquímicas distintas: inibição de tromboxanos associado à doação de óxido nítrico espaçados pela subunidade N-acil hidrazona, pretende-se obter sinteticamente compostos com atividade antiagregante plaquetária otimizados em relação ao protótipo AAS original.